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Cancer Research发表！中肿潘志忠、林俊忠教授团队揭示结直肠癌耐药新机制

03月17日

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

近日，中山大学肿瘤防治中心结直肠科潘志忠、林俊忠团队在肿瘤学国际权威杂志《肿瘤研究》（Cancer Research）上发表题为“PKM2乳酸化促进FOSL1超级增强子形成介导结直肠癌血管生成拟态及贝伐珠单抗耐药”的研究结果（点击查看）。本研究首次揭示了PKM2 K206位点乳酸化修饰驱动结直肠癌血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry）并介导贝伐珠单抗耐药的分子机制，为提高结直肠癌抗血管生成治疗疗效提供了全新的治疗靶点和联合治疗策略。

超六成结直肠癌患者面临耐药困境

结直肠癌是全球范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，以贝伐珠单抗为主的抗血管生成靶向治疗联合化疗是晚期结直肠癌重要的标准治疗手段。然而，高达60%-70%的患者在治疗过程中出现贝伐珠单抗原发或继发性耐药，导致治疗失败，这严重制约治疗效果，成为晚期结直肠癌治疗的瓶颈。血管生成拟态作为肿瘤细胞自主形成的替代性供血通道，是抗血管生成治疗耐药发生的重要因素，然而其分子调控机制尚未被完全阐明。

乳酸化修饰为肿瘤细胞开辟“备用线路”

聚焦于这一临床难题，研究团队首先建立贝伐珠单抗耐药的结直肠癌患者源异种移植（PDX）模型，结合蛋白质组学和乳酸化修饰组学分析发现，耐药肿瘤组织中整体乳酸化修饰水平显著升高，其中糖酵解关键酶PKM2的K206位点乳酸化修饰尤为突出。

AARS1是催化该位点乳酸化的关键乳酰基转移酶，在缺氧微环境下，二者相互作用增强，导致PKM2 K206乳酸化水平显著上调。进一步研究发现，结直肠癌细胞的PKM2 K206乳酸化水平显著上调将促进肿瘤细胞干性增强及血管生成拟态形成，而抑制其乳酸化可以抑制血管生成拟态形成进而提高贝伐珠单抗治疗的敏感性。

抑制PKM2乳酸化可以阻断血管生成拟态形成，逆转贝伐珠单抗耐药

机制研究显示，PKM2 K206乳酸化并非影响其糖酵解酶活性，而是通过促进importin α5招募，介导PKM2入核（该过程独立于经典磷酸化通路）行使非经典功能。入核后的PKM2与转录因子FOSL1结合，共同促进超级增强子形成，激活SNAI2、MYC、MAZ等肿瘤干细胞特性相关靶基因转录，最终驱动血管生成拟态形成。形象地说，乳酸化修饰为肿瘤细胞开辟了一条“备用供血线路”，使其能够绕开贝伐珠单抗的抗血管作用而持续增殖，导致治疗抵抗。

在患者源类器官（PDO）和PDX等临床前模型中使用草氨酸盐（LDH 抑制剂）、β-丙氨酸（AARS1 抑制剂）靶向抑制PKM2 K206乳酸化，或用GSK-J4破坏FOSL1依赖的超级增强子形成，均能显著抑制血管生成拟态，并与贝伐珠单抗产生协同抗肿瘤效果，显著提升治疗响应率。

研究机制示意图

本研究首次明确了非组蛋白乳酸化修饰与结直肠癌抗血管生成治疗耐药的相关性，揭示了“乳酸-PKM2 K206乳酸化-PKM2入核-FOSL1超级增强子-血管生成拟态”的全新信号轴，阐明了代谢重编程通过翻译后修饰调控肿瘤转录重编程的分子机制。这一发现不仅为理解结直肠癌耐药提供了新视角，更提出了靶向PKM2乳酸化的联合治疗策略，为晚期耐药的结直肠癌患者带来新的治疗希望。

中山大学肿瘤防治中心结直肠科林俊忠主任医师为论文的通讯作者，潘志忠教授和周驰副主任医师为论文的共同通讯作者；李伟豪医师为论文的第一作者，彭健宏副主任医师和何嘉华博士后为论文的共同第一作者。研究获国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多个项目支持。课题组长期致力于表观遗传调控的结直肠癌治疗抵抗的分子机制研究,欢迎研究生及博士后加入。

研究者简介

通讯作者潘志忠

医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任导师

结直肠癌外科首席专家，中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任。任中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员，中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会副主任委员，广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员，美国外科医师学会会员（Fellow of American College of Surgeons, FACS），中华结直肠癌MDT联盟主席。承担国家级项目3项，省部级基金项目2项，发表专业论著200多篇。曾作为主要参与人分别获得中华医学会科技奖一等奖，以及广东省科技进步奖一等奖。

通讯作者林俊忠

主任医师、主诊教授

中山大学肿瘤医院结直肠科区长、主任医师、主诊教授
中华结直肠癌MDT联盟执行主席兼秘书长
全国抗癌协会大肠癌专委会委员
全国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组专家
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会主任委员
广东省抗癌协会大肠癌青委会主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会副主任委员
广东省基层医药学会结直肠专委会副主任委员
广东省医师协会胃肠外科分会青委会副主任委员
美国MD Anderson癌症中心访问学者
曾多次获得全国腹腔镜手术比赛、临床技能比赛、MDT比赛冠军
以通讯/第一作者在Cancer Cell、Gut、Mol Cancer、Autophagy、Ann Surg、Oncogene等杂志上发表文章超过50篇

通讯作者周驰

医学博士，副主任医师，硕士生导师

主要从事结直肠癌微创外科治疗。现任广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会委员、广东省临床医学学会加速康复外科专业委员会委员、CACA大肠癌指南基层赋能专委会委员。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多项课题。以第一/通讯作者在Nature Communications、Cancer Research、Advanced Science、Autophagy、Molecular Cancer等高水平SCI期刊发表论文多篇。

第一作者李伟豪

肿瘤学博士，结直肠科医师、博士后

入选中山大学肿瘤防治中心“志光计划”杰出青年医师-科学家计划。广东省精准医学应用学会胃肠间质瘤分会秘书，广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会委员。擅长结直肠癌外科治疗及全程管理、胃肠道间质瘤的综合诊治。主要研究方向为表观遗传调控的结直肠癌靶向治疗、化疗耐药的分子机制研究及结直肠癌、胃肠间质瘤综合治疗的临床转化研究。主持国家自然科学基金青年科学基金项目1项，参与国家自然科学基金、广东省自然科学基金项目多项。以第一/共同第一作者在Cancer Research、Autophagy、Nature Communications、Advanced Science、Molecular Cancer等SCI杂志发表学术论文20余篇。

共同第一作者彭健宏

医学博士，副主任医师，硕士生导师

主要从事结直肠癌转移与耐药机制研究。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、CSCO基金等多项课题。近五年以第一/通讯作者在Cancer Research、Autophagy、Molecular Cancer、Cancer Letters、Journal for Immunotherapy of Cancer、Clinical and Translational Medicine等高影响力杂志发表论文30余篇。担任广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼秘书；中国抗癌协会大肠癌指南基层赋能专委会委员；中国民族医药协会结直肠肛门病外科分会委员；广东省医疗行业协会结直肠肛门外科管理分会常委；Gastroenterology Report和《中华胃肠外科杂志》青年编委。

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