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十邑论坛第338期｜EGFR突变肺癌治疗的新进展与未来展望

03月17日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】持续为您带来肿瘤学前沿解读。本期论坛，我们荣幸地邀请到福建省肿瘤医院尹一教授。尹一教授以Tony Mok教授关于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）新进展的主旨演讲为蓝本，为您深度梳理并客观解读了该领域在一线治疗、耐药后治疗以及未来方向上的最新学术动态。

尹一解读

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尹一

副主任医师

福建省肿瘤医院内科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤标志青委会委员
福建省卫生基层协会基层肿瘤精准诊疗专委会常务委员
福建省抗癌协会癌痛专业委员会秘书
秘书海峡医药卫生协会胆道疾病专委会委员

一线治疗：联合方案的精准考量与生存获益

当前一线治疗的核心探讨点在于临床是否需要为患者采用联合治疗方案，以及如何解读关键临床研究中的生存数据。

莫教授指出，FLAURA2与MARIPOSA两项阳性研究均证实了联合治疗能够为患者带来无进展生存期（PFS）和更深层次缓解的获益。在决定是否采用联合方案时，医生常考虑患者是否伴有脑转移、肝转移或TP53共突变等不良预后因素。然而，数据表明无论患者是否具备这些因素，均能从联合治疗中获益。因此，这些指标是预后因素（Prognostic factors），而非决定是否采用联合治疗的预测因素（Predictive factors）。

在总生存期（OS）方面，两项研究均提供了清晰的数据：

MARIPOSA研究：对于埃万妥单抗联合兰泽替尼方案，虽然其中位OS尚未达到，但在治疗第3年时，联合治疗组的生存率显著优于单药组（60% vs 51%）。莫教授认为，9%的3年生存率差异是向患者解释联合方案长期获益的重要依据。
FLAURA2研究：最终OS数据显示，奥希替尼联合化疗组的中位OS达到了47.5个月，较奥希替尼单药组的37.6个月延长了近10个月。

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关于联合化疗的持续时间，在FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗组的培美曲塞中位暴露时间为8.3个月。这提示临床实践中，患者在达到中位的化疗时间（如6-8个月）后，即使停止化疗，依然能够获得相应的（中位）生存获益，这有助于减轻患者对长期化疗毒性的担忧。此外，随着靶向治疗延长患者生存期，软脑膜转移的发生率随之上升（5年后可达12%）。AURA3研究的数据显示，化疗对于脑转移患者可产生31%的颅内客观缓解率（ORR）。因此，一线联合化疗（如FLAURA2方案）在带来更深缓解的同时，也进一步改善了中枢神经系统（CNS）的PFS。

耐药后治疗：从免疫联合到MET靶向的探索

对于EGFR-TKI耐药后的治疗，莫教授强调了明确耐药机制的重要性，并建议首先排除小细胞肺癌（SCLC）转化的可能。

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1. 免疫联合化疗方案的审视

在缺乏明确生物标志物的人群中，CheckMate 722和KEYNOTE-789研究的结果均为阴性，这提示在TKI治疗失败后，不应常规推荐单纯的免疫联合化疗方案作为二线治疗。对于含抗血管生成药物的四药联合方案，IMpower151研究结果为阴性，而采用紫杉类基础化疗的ATTLAS研究则观察到了PFS和ORR的改善，这类方案在临床应用中仍需结合具体药物严谨考量。

2. MET扩增的靶向治疗策略

针对MET扩增这一明确的耐药机制，SACHI研究（赛沃替尼联合奥希替尼）提供了重要的数据支持。该研究中，意向治疗（ITT）人群的中位PFS为8.2个月 vs 化疗组的4.5个月（HR=0.34，p<0.0001）。值得注意的是，针对既往接受过第三代EGFR-TKI治疗的亚组（n=37 vs 37），联合方案的中位PFS为6.9个月，化疗组为3.0个月（HR=0.32，p<0.0001），同样展现了显著的临床获益，需要注意：这部分患者是现实诊疗中的绝大多数患者，但在该研究中占比很小，同样还需注意对于这部分人群，该研究的MET扩增的标准为≥10倍。

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后线破局：ADC药物与双抗药物的严谨验证

抗体偶联药物（ADC）及双特异性抗体正在成为EGFR突变NSCLC后线治疗的重要研究方向。

1. ADC药物的疗效分化

HER3-DXd（HERTHENA-Lung02研究）：作为靶向HER3的ADC，该药物相较于铂类化疗改善了PFS（5.8个月 vs 5.4个月），但在关键的OS终点上未能转化为统计学获益（16.0个月 vs 15.9个月）。

Sac-TMT（OptiTROP-Lung04研究）：针对EGFR-TKI耐药患者，Trop-2 ADC药物Sac-TMT相比标准化疗显著降低了51%的疾病进展或死亡风险（中位PFS 8.3个月 vs 4.3个月，HR=0.49）。在OS方面也显示出显著获益（HR=0.60，18个月OS率 65.8% vs 48.0%），且ORR达到60.6%。

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2.新型双特异性抗体与ADC

针对HER3靶点的另一款ADC药物DB-1310在早期临床中显示了37.5%~43.5%的客观缓解率。此外，EGFR×HER3双特异性ADC药物iza-bren（BL-B01D1）在I期临床试验中展现了63.2%的ORR，提示了多特异性靶向递送策略的潜力。

3.SCLC转化的治疗新契机

在EGFR-TKI耐药后的SCLC转化人群中，研究发现转化后样本的DLL3表达率高达93%（14/15），而转化前为0% 。这一转化特征为应用DLL3靶向药物提供了坚实的生物学基础。DeLLphi-304研究已证实DLL3/CD3双抗Tarlatamab在广泛期SCLC中具有OS获益（13.6个月 vs 8.3个月，HR=0.60）。此类药物应用于SCLC转化患者的相关临床研究有望为这一难治性群体带来新的治疗策略。

总结

EGFR突变NSCLC的治疗正在向精细化和多样化发展。一线联合治疗的PFS与OS获益明确，但临床实践中需结合患者具体情况权衡药物暴露时间与毒副反应。耐药后的治疗则高度依赖于分子病理的精确诊断，避免盲目使用单纯的免疫联合化疗。而随着各类ADC药物、双特异性抗体等具有全新作用机制的疗法不断公布数据，我们将拥有更多基于循证医学的后线治疗选择，以进一步改善患者的长期生存。

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责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

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