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Cell Death Differ丨BRD9识别乳酸诱导的H3K18乳酸化驱动肝癌致癌染色质重塑

03月18日

来源：BioArtMED

组蛋白乳酸化修饰（histone lactylation）是近年来发现的一种由乳酸介导的新型表观遗传修饰，在巨噬细胞极化、胚胎发育及肿瘤发生等过程中发挥关键作用^【1-3】。研究表明，它通过激活特定修复或代谢基因的转录，参与炎症消退、组织修复及肿瘤进展，并与糖酵解代谢形成正反馈环路，成为连接细胞代谢与基因表达调控的关键枢纽^{【1, 2, 4】}。然而，组蛋白乳酸化修饰如何作为信号被特定“阅读器”识别，进而在染色质位点上精确调控基因转录，其分子机制尚不明确。

肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC) 是临床上最常见的恶性肿瘤之一，预后差、复发率高。肝脏作为调控全身代谢的核心器官，在其癌变过程中常伴随糖酵解途径异常激活，导致乳酸大量积累，进而驱动组蛋白乳酸化修饰水平显著上升^{【5, 6】}。因此，深入解析这一修饰在肝癌转录调控中的作用机制，对于理解肝癌发生发展及寻找新治疗靶点具有重要意义。

近日，吉林大学第一医院、吉林大学未来科学国际合作联合实验室曾雷课题组（第一作者：魏恩巍博士；通讯作者：曾雷教授，刘亚辉，Ming-MingZhou教授）在Cell Death & Differentiation杂志上发表了BRD9 Recognizes Lactate-Induced H3K18 Lactylation to Drive Oncogenic Chromatin Remodeling in Hepatocellular Carcinoma的研究论文。该研究团队研究鉴定出含溴结构域蛋白9（BRD9）作为组蛋白乳酸化修饰的“阅读器”，揭示了p300催化产生的组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化修饰（H3K18la）被BRD9特异性识别，进而招募非经典BAF染色质重塑复合物（ncBAF），维持关键促癌基因位点的染色质可及性与转录活性，从而驱动肝癌进展的全新表观遗传调控机制。此外，本研究为靶向H3K18la-BRD9信号轴（如使用BRD9抑制剂BI-9564、p300溴结构域抑制剂C646或糖酵解抑制剂2-DG）干预肝癌进展提供了理论依据和潜在策略。

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研究团队首先发现，肝癌组织中整体组蛋白乳酸化修饰水平（pan-Kla）及H3K18la特异性修饰水平均显著高于非癌组织。临床相关性分析显示，高水平的pan-Kla与H3K18la修饰与肝癌晚期转移及患者总生存期缩短明显相关。在细胞水平上，糖酵解抑制剂2-DG及乳酸脱氢酶抑制剂草氨酸钠处理显著降低HepG2细胞的活力、克隆形成能力及迁移能力，提示乳酸代谢驱动的组蛋白乳酸化在肝癌恶性表型中发挥关键作用。为了解析组蛋白乳酸化修饰发挥功能的分子基础，研究团队利用生物素化H3K18la小肽进行pull-down联合质谱分析，发现BRD9与H3K18la存在特异性结合。内源性免疫共沉淀实验进一步证实，BRD9存在于H3K18la免疫复合物中，且二者的相互作用受细胞内乳酸水平的动态调控。使用BRD9溴结构域抑制剂BI-9564可破坏其与H3K18la的结合，提示BRD9通过其溴结构域识别乳酸化修饰。进一步借助表面等离子体共振（SPR）、等温滴定量热（ITC）及核磁共振（NMR）结构解析，团队明确了BRD9溴结构域与H3K18la相互作用的关键氨基酸残基及分子结合模式。值得注意的是，BRD9对H3K18la的结合呈现弱而瞬时的特性，区别于其对H3K18ac的稳定结合，这使得BRD9能够作为代谢-表观遗传的动态传感器，响应糖酵解通量的变化而灵活招募至染色质。

通过整合RNA-seq、ChIP-seq及ATAC-seq多组学分析，研究团队发现BRD9、H3K18la和可及染色质共同富集的基因中，有46.1%与2-DG处理后下调的转录本高度重叠。这些共靶向基因（包括SPARC、TMEM64、ANGEL1、SCARB1、LGR4等）富集于细胞黏附、迁移及增殖等相关通路。机制上，H3K18la修饰将BRD9及其招募的非经典BAF（ncBAF）染色质重塑复合物靶向至活跃的增强子与启动子区域，维持局部染色质开放性，从而驱动促癌基因的转录激活。进一步实验证实，BRD9过表达并不能挽救2-DG处理导致的靶基因下调，提示BRD9的功能严格依赖于H3K18la修饰的“招募”信号。

基于上述机制，研究团队评估了干预该信号轴的抗肿瘤效应。使用p300 HAT结构域选择性抑制剂C646或BRD9溴结构域抑制剂BI-9564，均能显著抑制H3K18la相关基因的转录，并显著降低HepG2细胞的活力与集落形成能力。这表明，无论是通过抑制乳酸化修饰的“写入”，还是阻断其“阅读”，均可有效干扰该促癌环路。

在裸鼠肝癌移植瘤模型中，2-DG处理明显抑制肿瘤进展，最终肿瘤体积减少约46%，肿瘤重量降低30%，且小鼠体重保持稳定。2-DG处理后，肿瘤组织中H3K18la修饰水平适度降低（约19%），pan-Kla修饰水平显著降低（约35%），同时H3K18la-BRD9靶基因的转录水平明显下调，证实了在体内通过干预糖酵解代谢可破坏乳酸化修饰驱动的促癌转录程序。

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综上所述，本研究鉴定BRD9为组蛋白乳酸化修饰的直接功能性“阅读器”，阐明了“糖酵解代谢–H3K18la修饰–BRD9招募–染色质重塑–促癌转录”这一正反馈调控环路在肝癌进展中的关键作用。该机制将细胞代谢状态与表观遗传调控直接关联，为理解代谢重编程驱动肿瘤恶性表型提供了全新视角。更重要的是，靶向H3K18la-BRD9信号轴（如使用BRD9抑制剂、p300抑制剂或糖酵解抑制剂）有望成为干预肝癌进展的潜在策略，为开发新型治疗途径奠定了理论基础。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01698-6

参考文献

1. Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-80.2. Yu J, Chai P, Xie M, Ge S, Ruan J, Fan X, et al. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m(6)A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome Biol. 2021;22(1):85.3.Wang N, Wang W, Wang X, Mang G, Chen J, Yan X, et al. Histone Lactylation Boosts Reparative Gene Activation Post-Myocardial Infarction. Circ Res. 2022;131(11):893-908.4. Liberti MV, Locasale JW. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? Trends Biochem Sci. 2016;41(3):211-8.5. Zijian Yang; Cong Yan; Jiaqiang Ma; Panpan Peng; Xuelian Ren et al; Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma, NatMetab, 2023, 5(1): 61-796. Fei Xu; Jing-Jun Yan; Yun Gan; Ying Chang; Hong-Ling Wang et al; miR-885-5p negatively regulates warburg effect by silencing hexokinase 2 in liver cancer, Mol Ther Nucleic Acids, 2019, 18: 308-319

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