VIKTORIA-1是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，其核心研究目的为评估泛Ⅰ类PI3K/mTOR双重抑制剂gedatolisib联合氟维司群（无论是否联合哌柏西利），在既往接受CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。近日，该研究结果正式发表于Journal of Clinical Oncology，为CDK4/6抑制剂耐药后的靶向治疗策略提供了新的循证医学证据[1]。
研究背景
在当前HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局中，内分泌治疗联合CDK4/6i已成为一线标准治疗方案。然而，几乎所有患者最终都会出现耐药，一旦疾病进展，后续治疗序贯方案始终存在选择难题。有研究证实，PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路的异常激活是驱动肿瘤增殖、导致内分泌治疗及CDK4/6i耐药的核心代偿机制。既然明确了耐药的核心机制，直接阻断该通路是否能逆转耐药？
然而，实际研发过程中却充满挑战，既往针对该通路的研发尝试多因全通路阻断引发的严重不良反应而终止，这也促使业界转向研发单靶点抑制剂（如PI3Kα抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂卡匹色替）。但单靶点抑制剂又存在新的局限性：此类药物不仅易引发通路内代偿性激活而降低疗效，且获益人群仅局限于携带特定基因突变（如PIK3CA突变）的部分患者。因此，一个长期困扰学术界的关键问题是：对于占比高达60%以上的PIK3CA野生型乳腺癌患者，PAM通路是否同样具有重要的致病作用？这类患者是否无法从该通路的靶向治疗中获益？同时，能否研发出一种既可实现全通路阻断，又能规避严重不良反应的药物？
Gedatolisib的问世为解答上述问题带来了转机。该药物作为一种可同时高亲和力靶向所有Ⅰ类PI3K亚基及mTORC1、mTORC2复合体的抑制剂，在早期Ⅰb期临床试验中已显示出不受PIK3CA突变状态限制的疗效。在既往接受CDK4/6i治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中（不限突变状态），Gedatolisib联合氟维司群及哌柏西利方案不仅安全性可控，且初步中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别达到了12.9个月和33.9个月，疗效令人瞩目[2]。为充分验证该泛Ⅰ类PI3K/mTOR双重抑制剂阻断策略在更广泛的野生型患者人群中的临床可行性与实际获益，VIKTORIA-1 Ⅲ期研究应运而生。
研究方法
VIKTORIA-1是一项全球多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，本次见刊的Study 1部分专门针对肿瘤组织为PIK3CA野生型的患者人群。研究纳入了既往接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的HR+/HER2-转移性或局部晚期乳腺癌患者，按1:1:1比例随机分配至三个治疗组，所有治疗方案均以28天为一个治疗周期。其中，三联治疗组接受Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群；二联治疗组接受Gedatolisib联合氟维司群；对照组仅接受氟维司群单药治疗。值得注意的是，研究要求Gedatolisib治疗组患者使用含类固醇的含漱液预防口腔炎。
该研究的主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的PFS，统计学分析优先对比三联治疗组与对照组，若差异达到统计学显著性，再进一步对比二联治疗组与对照组；关键次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及用药安全性等。
研究结果
截至2025年5月30日，该研究的中位随访时间为10.1个月。392例入组患者（三联治疗组131例、二联治疗组130例、对照组131例）的基线特征高度均衡，中位年龄56岁，73%为绝经后患者，80.4%合并内脏转移，98%的患者在晚期疾病阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。
1. PFS获益显著。BICR评估数据显示，Gedatolisib三联治疗组的中位PFS达9.3个月，而对照组仅为2.0个月；三联治疗方案使患者疾病进展或死亡风险显著降低76%（HR=0.24，P<0.001）。同时，Gedatolisib二联治疗组的中位PFS达7.4个月，较对照组显著降低67%的疾病进展或死亡风险（HR=0.33，P<0.001）。该PFS获益在所有临床亚组中均高度一致，不受患者绝经状态、是否合并肝转移、既往使用的CDK4/6抑制剂类型及既往治疗无进展时长的影响。
2. 缓解率高且疗效持久。结果显示，三联治疗组ORR高达31.5%（含1例完全缓解），二联治疗组为28.3%，而氟维司群单药对照组仅为1.0%。三联治疗组和二联治疗组的中位缓解持续时间（DOR）分别达17.5个月和12.0个月。尽管随访时间较短，但OS已初步显示出获益趋势：三联治疗组中位OS为23.7个月（HR=0.69），二联治疗组中位OS尚未达到（HR=0.74），对照组为18.5个月。目前该终点尚未达到预设的统计学显著性边界，相关随访仍在进行中。
3.安全性良好且特异性毒性显著降低。三联治疗组和二联治疗组因治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的比例较低，分别仅为2.3%和3.1%；严重TRAE发生率分别为10.8%和9.2%。其中，≥3级中性粒细胞减少主要发生在三联治疗组（52.3%），二联治疗组为0。两试验组口腔炎的任意级别发生率为69.2%（三联组）和56.9%（二联组），但得益于含类固醇含漱液的预防性使用，多数患者首发口腔炎为轻度，且绝大多数在2周内缓解。尤为重要的是，PAM通路靶向药物高血糖不良反应得到了有效控制：两试验组任意级别高血糖发生率仅约10%，且≥3级高血糖发生率均仅为2.3%。
讨论
VIKTORIA-1研究结果的公布，为HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药机制的认知及临床治疗路径的优化带来了深远启示。该研究证实，即使在占比极高的PIK3CA野生型患者中，PAM通路的异常激活仍是驱动CDK4/6抑制剂耐药的核心分子机制。Gedatolisib通过对所有Ⅰ类PI3K亚基及mTOR复合体的共同阻断，使无经典基因突变的患者也能获得9.3个月的中位PFS，打破了靶向药物高度依赖特定生物标志物的人群限制。
通过横向对比同类PAM通路抑制剂的Ⅲ期临床研究数据，可更直观地体现Gedatolisib在安全性管理方面的进展。靶向PAM通路治疗中极易出现的高血糖不良反应，如Alpelisib联合氟维司群在SOLAR-1研究中引发的≥3级高血糖发生率高达33.1%[3]；卡匹色替在CAPItello-291研究中虽改善了高血糖问题，但增加了严重腹泻和皮疹的发生风险[4]；mTOR抑制剂依维莫司在BOLERO-2研究中的SAE发生率高达32.6%[5]。相比之下，Gedatolisib联合治疗方案的SAE发生率控制在10%左右，≥3级高血糖发生率仅为2.3%，整体停药率不足4%。这得益于Gedatolisib静脉给药方式规避了肠道毒性及首过代谢效应，同时“用药三周、停药一周”的间歇性给药模式为机体正常糖代谢功能恢复提供了关键窗口期。
在肯定其突破性成果的同时，也需正视VIKTORIA-1研究设计在当前真实临床场景下的局限性。本研究中氟维司群单药对照组的中位PFS仅为2.0个月，这充分说明CDK4/6抑制剂耐药后单用传统内分泌药物几乎无治疗获益。尽管氟维司群单药治疗在试验设计初期符合监管机构要求，但随着临床实践的不断更新，目前国际多项最新指南已不再将氟维司群单药作为CDK4/6抑制剂治疗进展后的二线标准治疗方案，取而代之的是新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）或联合其他靶向药物的治疗方案。因此，HR=0.24这一显著的相对获益数据，在一定程度上受对照组疗效较差的基线效应影响而被放大。此外，受样本收集条件限制，该研究未对ESR1突变状态进行关联性分析，导致无法精准评估Gedatolisib在不同内分泌耐药亚组患者中的疗效。
总结
VIKTORIA-1研究证实，PI3K/mTOR抑制剂Gedatolisib联合氟维司群（无论是否联合哌柏西利），可为既往接受CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者带来显著的PFS延长及肿瘤缓解。该治疗方案在展现优异抗肿瘤活性的同时，依托独特的给药途径与给药方案，成功突破了传统PAM通路抑制剂毒性高、停药率高的临床瓶颈，为这一患者人群提供了极具潜力的二线治疗新选择。
[1] Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, et al. VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor-Positive/HER2-/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online March 9, 2026.
[2] Layman RM, Han HS, Rugo HS, et al. Overall survival in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer treated in a phase 1b trial evaluating gedatolisib in combination with palbociclib and endocrine therapy. Lancet Oncol. 2025;26(7):e332-e333.
[3] André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-217.
[4] Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070.[5] Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2†. Ann Oncol. 2014;25(12):2357-2362.
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