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薛宏伟教授：长期随访数据证实优效性与安全性优势——泽布替尼治疗R/R CLL/SLL的最终分析

04月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种常见的惰性B细胞恶性肿瘤。复发/难治性（R/R）患者治疗选择有限，传统化疗方案疗效欠佳且毒性较高。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为该类患者的标准治疗。一代BTK抑制剂，虽能显著改善患者预后，但仍存在因脱靶效应导致的安全性问题，部分高危患者的疗效亦有待提升。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过结构优化实现对BTK靶点的强效、精准抑制，从而显著降低脱靶毒性。

Ⅲ期ALPINE研究前期数据已证实，泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中相较于一代BTK抑制剂具有显著的疗效优势与更优的安全性^[1]。近期，该研究公布了42.5个月中位随访的最终分析数据，进一步验证了泽布替尼的长期临床价值^[2]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该结果进行深度解读，主要内容如下。

42.5个月随访结果：泽布替尼疗效优效性持续，高危亚组获益更显著

ALPINE研究（NCT03734016）是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，共纳入652例R/R CLL/SLL患者，按1:1随机分配至泽布替尼组（327例，160mg每日两次口服）或一代BTK抑制剂组（325例，420mg每日一次口服）。主要研究终点为客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、房颤/房扑发生率及安全性。研究期间不允许交叉治疗，结束后符合条件者可进入泽布替尼长期扩展研究。

截长期随访结果显示，泽布替尼持续表现出PFS获益，较一代BTK抑制剂降低32%的疾病进展或死亡风险（HR=0.68，95% CI：0.54~0.84），两组36个月PFS率分别为65.4%和54.4%（图1）。

图1. 总体患者的PFS情况

在高危亚组中，del(17p)/TP53突变患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.33~0.78），36个月PFS率为59.2% vs 38.5%，体现对高危人群更强的疾病控制能力（图2）。

图2. del(17p)/TP53突变患者的PFS情况

多项敏感性分析进一步支持泽布替尼PFS获益的可靠性，仅计入积极治疗期间事件时仍显示优效（HR=0.72，95% CI：0.54~0.97）；校正COVID-19相关死亡后，PFS优势更为明显（HR=0.66，95% CI：0.52~0.84），提示其获益主要源于抗肿瘤效应，而非耐受性差异。

缓解率与深度方面，泽布替尼组ORR为85.6%，高于一代BTK抑制剂组的75.4%；伴淋巴细胞增多的部分缓解及以上缓解率为90.2% vs 82.8%。泽布替尼组缓解深度随时间持续加深，完全缓解伴骨髓不完全恢复（CR/CRi）率达11.6%，显著高于一代BTK抑制剂组的7.7%。总生存期（OS）数据尚未成熟，两组中位OS均未达到（图3），但泽布替尼组死亡人数较少（69例 vs 83例），死亡风险降低23%（HR=0.77，95% CI：0.55~1.06），为长期生存获益提供了依据。

图3. 总体患者的OS情况

中位治疗暴露时间泽布替尼组（41.2个月）长于一代BTK抑制剂组（37.8个月）。泽布替尼组因不良事件（AE）停药的比例显著更低（21.4% vs 28.3%），因AE导致的剂量中断、剂量降低及住院比例均较低，体现出更好的长期治疗依从性。

心血管安全性是泽布替尼的突出优势。尽管两组高血压发生率相近（27.2% vs 25.3%），泽布替尼组患者收缩压自基线的升高幅度更低。心血管事件总体发生率显著降低（25.9% vs 35.5%），房颤/房扑发生率仅为7.1%，较一代BTK抑制剂组（17.0%）下降近60%。此外，泽布替尼组未报告心脏相关死亡，一代BTK抑制剂组则为6例；因心脏事件停药的比例也显著更低（0.9% vs 4.9%）。

其他不良事件方面，泽布替尼组的机会性感染率（2.8% vs 4.3%）及≥3级肺炎发生率（7.7% vs 10.5%）均较低。两组血液学毒性相近，中性粒细胞减少为最常见AE，≥3级发生率均为22.8%。泽布替尼组COVID-19相关感染率较高（46.0% vs 33.3%），但经暴露时间校正后发生率接近，且两组COVID-19相关死亡率无显著差异（6.4% vs 6.8%）。总体不良事件谱保持稳定，未出现新的安全性信号。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

CLL/SLL治疗已进入BTK抑制剂时代，但一代BTK抑制剂因脱靶效应引起的心血管毒性等问题，限制了其在长期临床中的应用，尤其对老年、合并心血管基础疾病或del(17p)/TP53突变的高危R/R CLL/SLL患者。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过独特的分子结构设计，实现对BTK靶点的持续高效抑制，同时大幅减少对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响，这是其兼具优异疗效与良好安全性的关键机制。

此次ALPINE研究42.5个月随访的最终分析，为泽布替尼的临床价值提供了更坚实的循证证据。疗效方面，泽布替尼的PFS优势在长期随访中持续显现，高危亚组获益尤为显著，且敏感性分析证实其源自直接抗肿瘤效应。更高的ORR及更深的CR/CRi率，为患者长期生存奠定了重要基础。

安全性方面，泽布替尼显著改善心血管安全性，大幅降低房颤/房扑风险，且无心脏相关死亡，这对合并心血管疾病的患者尤为重要，有助于提升治疗依从性，减少治疗中断。此外，因AE导致的停药与住院比例更低，整体安全性可控，适合长期治疗。

ALPINE研究是目前唯一一项证实新一代BTK抑制剂对比一代BTK抑制剂具有统计学显著疗效优势的头对头Ⅲ期研究。其长期随访结果进一步确立了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者，尤其是del(17p)/TP53突变高危患者及合并心血管基础疾病患者中的优选治疗地位。

未来，随着泽布替尼长期扩展研究的推进，将进一步积累长期生存数据。泽布替尼与BCL-2抑制剂、抗CD20单抗等药物的联合治疗策略也在探索中，有望为R/R CLL/SLL患者带来更深缓解与更长生存，推动惰性B细胞淋巴瘤的慢病化管理迈向新阶段。

参考文献

[1]Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2]Jennifer R. Brown, Barbara Eichhorst, Nicole Lamanna, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood 2024; 144 (26): 2706–2717.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex