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双通路抑制显潜力！羟氯喹联合卡非佐米方案为复发难治多发性骨髓瘤提供新方向

2025年12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活高度依赖蛋白质降解通路，蛋白酶体抑制剂通过阻断其中一条通路已成为临床标准治疗，但肿瘤细胞常通过激活自噬通路产生耐药，导致治疗失败。如何同时靶向两条降解通路以突破耐药瓶颈，是复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗的重要研究方向。近日，发表于eJHaem杂志的一项挪威Ⅰ期临床试验显示，自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）联合卡非佐米+地塞米松（Kd）方案在RRMM患者中耐受性良好，总缓解率达44%，为这类患者提供了新的治疗选择。

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研究背景：靶向双降解通路，突破耐药困境

MM细胞会大量产生异常单克隆免疫球蛋白，其代谢平衡高度依赖两条核心蛋白质降解通路——蛋白酶体通路和自噬通路。蛋白酶体抑制剂（如卡非佐米）通过阻断前者已广泛应用于临床，但部分患者会通过激活自噬通路代偿性降解异常蛋白，从而产生耐药。因此，同时抑制这两条通路，理论上可增强抗肿瘤效果，逆转耐药。

羟氯喹是临床常用的自噬抑制剂，此前体外研究证实其能剂量依赖性增强卡非佐米对MM细胞的杀伤作用，且可逆转部分卡非佐米耐药。但这一协同效应尚未在临床中得到验证，且羟氯喹与卡非佐米联合使用的最大耐受剂量（MTD）、安全性及疗效均不明确。基于此，该Ⅰ期临床试验采用“3+3”剂量递增设计，旨在明确羟氯喹联合Kd方案的安全性、最大耐受剂量，并初步评估其临床疗效。

研究方法：剂量递增设计，多维度评估安全性与疗效

该研究为单臂、开放标签、多中心Ⅰ期临床试验（NCT04163107），纳入2019年至2024年期间挪威两家医院的RRMM患者，共计19例，最终18例患者完成治疗并纳入分析。

纳入的患者年龄≥18岁，经国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准确诊且疾病复发或进展，至少接受过2线既往治疗（含硼替佐米和免疫调节药物），可测量病灶，ECOG体能状态评分0-2分，预期生存期≥6个月，肝肾功能、心功能等基本正常。

研究主要终点为确定羟氯喹的最大耐受剂量（MTD），剂量限制性毒性（DLT）观察期为第1周期（28 天）；次要终点包括治疗相关不良事件（AE）发生率、总缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、药代动力学特征及自噬抑制效果。

研究结果：耐受性良好，疗效超出预期

患者基线特征

入组患者中位年龄71岁（47-81岁），男性占58%；中位既往治疗线数为4线（2-9线），53%的患者暴露于三类药物（蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、抗CD38单克隆抗体），37%为三类药物耐药，11%暴露于五类药物；42%的患者存在高危细胞遗传学异常（t(4;14)、t(14;16)、del(17p) 或1q扩增），疾病负荷重且治疗难度大。

安全性：未达最大耐受剂量，不良反应可控

剂量限制性毒性：仅1例患者在DL2出现3级肺炎（判定为DLT），其余剂量水平未观察到剂量限制性毒性，最终未确定最大耐受剂量，羟氯喹800mg/天联合Kd方案被证实耐受性良好。
不良事件分布：所有患者均出现至少1例不良事件，其中1-2级占78%，3级占21%，4级占2%，无治疗相关死亡。
常见不良反应：血液学不良反应以贫血（94%）、血小板减少（72%）、淋巴细胞减少（72%）最为常见；非血液学不良反应以呼吸道感染（28%）、骨骼疼痛（28%）、失眠（28%）为主。
特殊关注不良反应：3例患者出现心脏相关不良反应（1级QT间期延长、1级胸痛、1级心绞痛合并3级QT间期延长及心力衰竭），均经对症治疗后缓解；无羟氯喹相关视网膜病变发生，所有患者眼科检查均正常。

疗效：深度缓解显著，协同效应显现

总体疗效：ORR达44%（8/18），其中严格完全缓解（sCR）1例（6%）、完全缓解（CR）1例（6%）、非常好的部分缓解（VGPR）3例（18%）、部分缓解（PR）3例（18%）；临床获益率（CR+VGPR+PR +微小缓解 MR）达78%，1例患者实现微小残留病（MRD）阴性（＜0.001%）。
与历史数据对比：在既往接受多线治疗的难治性人群中，该联合方案的ORR显著高于单药卡非佐米历史数据（17%-33%），证实羟氯喹与卡非佐米的协同增效作用。

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图1. 剂量水平（DL）1-5的治疗反应

药代动力学与自噬抑制

药代动力学：羟氯喹经14天导入治疗后达到稳态血药浓度，血药浓度随剂量递增呈线性升高，400mg/天及以上剂量可达到体外协同作用所需的1-10μmol/L浓度；羟氯喹及其代谢产物去乙基羟氯喹（DHCQ）的代谢稳定，个体间差异较小，无需根据代谢情况调整剂量。
自噬抑制：免疫组化结果显示，最高剂量组1例患者的骨髓样本中自噬标志物LC3b表达显著升高，证实羟氯喹在体内成功抑制了自噬通路。

研究总结：双通路抑制方案安全有效，为耐药患者带来新希望

这项Ⅰ期临床试验首次在临床中证实，羟氯喹联合卡非佐米 + 地塞米松方案在RRMM患者中具有良好的安全性和显著的临床疗效。核心结论包括：其一，该联合方案耐受性优异，羟氯喹剂量递增至800mg/天仍未达到最大耐受剂量，不良反应以轻中度为主，无新的安全性信号，心脏毒性和视网膜风险可控；其二，临床疗效超出预期，44%的ORR和78%的临床获益率在多线治疗失败的难治性人群中表现突出，且实现了深度缓解和MRD阴性，证实了自噬与蛋白酶体双通路抑制的协同增效作用；其三，羟氯喹400mg/天及以上剂量可达到有效血药浓度，为后续Ⅱ期临床试验的剂量选择提供了依据。

该研究的创新之处在于首次将自噬抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合应用于RRMM，为突破耐药提供了全新的治疗思路。但研究也存在一定局限性，如样本量较小、随访时间较短、缺乏对照组，无法明确羟氯喹对疗效的增益幅度，且未探索不同剂量羟氯喹与疗效的相关性。

未来，需要开展更大样本量的Ⅱ期临床试验，进一步验证该方案的长期疗效（无进展生存期、总生存期）和安全性；同时可设计随机对照试验，直接对比联合方案与标准Kd方案的疗效差异，明确羟氯喹的临床价值。此外，探索自噬标志物（如LC3b）对治疗响应的预测作用，有望实现精准筛选获益人群，推动MM个体化治疗的发展。

总体而言，羟氯喹联合卡非佐米+地塞米松方案为RRMM患者提供了安全有效的新选择，尤其为卡非佐米耐药患者带来了突破治疗瓶颈的希望，双通路抑制策略有望成为MM治疗的新方向

参考文献

Slørdahl T S, Askeland F B, Hanssen M S S, et al. Combined Proteasome and Autophagy Inhibition in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma—A Phase I Trial of Hydroxychloroquine, Carfilzomib, and Dexamethasone[J]. EJHaem, 2025, 6(1): e1091.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：htt