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黄宇贤教授：泽布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL/SLL，高危del(17p)/TP53突变人群迎来疗效进展

03月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是临床常见的惰性B细胞恶性肿瘤。其中，携带del(17p)/TP53突变的患者因肿瘤细胞基因组不稳定、对传统化疗免疫方案原发性耐药，成为临床治疗的超高危亚型，其中位无进展生存期（PFS）显著缩短，生存预后欠佳。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂为核心的无化疗联合方案，凭借机制协同、强效低毒的优势，已成为CLL/SLL治疗的主流方向。泽布替尼作为高选择性BTK抑制剂，与BCL-2抑制剂维奈克拉联用，可实现B细胞信号通路阻断与肿瘤细胞凋亡诱导的双重效应，为初治CLL/SLL尤其是高危del(17p)/TP53突变人群带来新的治疗希望。近期，SEQUOIA研究Arm D公布了泽布替尼联合维奈克拉用于初治伴或不伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者的临床结果，充分证实了该方案的优异疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以期为初治CLL/SLL的精准临床实践提供参考。

SEQUOIA研究Arm D设计：聚焦初治全人群，靶向联合打造无化疗方案

SEQUOIA研究Arm D是一项专门针对初治CLL/SLL患者的临床研究，旨在评估泽布替尼联合维奈克拉无化疗方案用于初治伴或不伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者的疗效与安全性，重点探索该方案在del(17p)/TP53突变这一超高危人群中的治疗价值，为临床提供更优的一线无化疗治疗选择。

研究纳入经组织学确诊的初治CLL/SLL患者，无论是否携带del(17p)/TP53突变，且无明确治疗禁忌。治疗方案为泽布替尼联合维奈克拉的全靶向无化疗方案，整体治疗分为诱导治疗与巩固治疗阶段，给药策略兼顾疗效与安全性：泽布替尼160mg每日两次口服，自治疗起始持续给药；维奈克拉采用标准剂量递增方案启动治疗，逐步升至目标剂量后维持。

研究主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR/CRi）率、微小残留病（MRD）阴性率、总生存期（OS）及安全性；探索性终点为del(17p)/TP53突变亚组的疗效与生存获益，以及MRD阴性状态与长期生存的相关性。研究在治疗不同阶段动态监测患者外周血及骨髓MRD状态，评估治疗的深度缓解效果，为后续治疗决策提供依据。

疗效层面：全人群PFS获益显著，del(17p)/TP53突变人群实现治疗突破

SEQUOIA研究Arm D结果显示，泽布替尼联合维奈克拉的无化疗方案在初治CLL/SLL全人群中展现出卓越的抗肿瘤活性。中位PFS尚未达到，预估的1年、2年PFS率均处于较高水平，证实该方案能为初治患者带来持久的疾病控制，优于传统化疗免疫方案的历史数据，成为初治CLL/SLL一线治疗的强效选择。

全人群缓解深度与速度表现优异，ORR达到95%以上，CR/CRi率显著高于传统单药靶向治疗，实现了肿瘤的深度缓解。更为重要的是，该方案在del(17p)/TP53突变超高危亚组中展现出突破性疗效：该亚组患者的中位PFS同样尚未达到，PFS获益与非del(17p)/TP53突变人群相当。这一结果有效克服了del(17p)/TP53突变对CLL/SLL治疗应答的不良影响，为这一临床难治人群提供了全新的一线无化疗治疗方案，具有重要的临床意义。

MRD清除效果同样令人振奋。全人群外周血及骨髓MRD阴性率（灵敏度1×10⁻⁶）显著提升，且del(17p)/TP53突变患者的MRD清除率与低危人群无显著差异，证实泽布替尼联合维奈克拉方案能有效清除微小残留病灶。MRD阴性作为CLL/SLL患者长期生存的核心预测指标，为患者实现长期无进展生存甚至无治疗缓解奠定了坚实基础。同时，研究显示达到MRD阴性的患者，其PFS获益显著优于MRD阳性患者，进一步验证了深度缓解对改善患者预后的重要价值。

安全性层面：毒性谱可控，耐受性优异适配初治全人群

安全性分析结果显示，泽布替尼联合维奈克拉的无化疗方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件。治疗相关不良事件的类型与发生率与各药物已知的毒性特征一致，无治疗相关死亡发生，充分契合初治CLL/SLL患者尤其是老年、合并基础疾病人群的治疗需求。

治疗相关不良事件以轻中度血液学毒性及胃肠道毒性为主，包括中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、恶心等。≥3级不良事件发生率低，经对症支持治疗、短暂剂量调整后均可快速缓解，无严重的骨髓抑制、器官毒性发生。值得关注的是，方案未出现明显的心血管毒性，房颤/房扑等BTK抑制剂常见的不良事件发生率低，仅为个例，且无严重发作。同时，通过维奈克拉剂量递增的科学给药策略，有效降低了肿瘤溶解综合征的发生风险，研究中仅观察到轻度实验室性TLS，无临床级TLS发生，证实了该联合方案的安全性可控。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：CLL/SLL的治疗已全面迈入无化疗、精准靶向、深度缓解的新时代，一线治疗的核心目标已从单纯疾病控制升级为深度缓解、长期生存、安全耐受的个体化管理模式。传统化疗免疫方案虽能为部分低危初治患者带来一定获益，但在del(17p)/TP53突变超高危人群中疗效有限，且毒性较大，老年、合并基础疾病的患者耐受性差，难以实现长期高质量生存。临床亟需更高效、低毒的无化疗联合方案。

SEQUOIA研究Arm D的结果具有重要的临床指导意义。该方案在初治CLL/SLL全人群中展现出的持久PFS获益、高缓解率及优异的MRD清除效果，充分证实了泽布替尼联合维奈克拉无化疗方案的临床价值，有望成为初治CLL/SLL一线治疗的优选方案。而该方案在del(17p)/TP53突变超高危人群中实现的突破性疗效，为这一亚型提供了有效的治疗选择，让高危患者也能从一线无化疗治疗中获得显著生存获益。这一结果为初治高危CLL/SLL的治疗提供了新的思路。

从安全性角度来看，该联合方案的毒性谱清晰可控，以轻中度不良事件为主，重度不良事件发生率低，且无严重的心血管毒性、TLS等危及生命的不良事件。这一优势对于CLL/SLL患者而言至关重要。CLL/SLL患者以老年为主，多合并高血压、糖尿病等基础疾病，对治疗毒性的耐受度较低。该方案的低毒特性不仅有助于患者完成全程治疗、充分发挥疗效优势，也显著提升了患者的治疗耐受性与生活质量，初步实现了高效低毒的治疗目标。

总体而言，SEQUOIA研究Arm D的结果证实，泽布替尼联合维奈克拉的无化疗方案在初治伴或不伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者中展现出高缓解、长生存、低毒性的三重优势，尤其为del(17p)/TP53突变超高危人群带来了突破性治疗选择。该方案为初治CLL/SLL的一线治疗提供了新的优选方案，有望推动CLL/SLL治疗向更精准、更高效、更安全的方向发展，为更多初治CLL/SLL患者带来生存获益与生活质量的提升。

参考文献

[1]Mazyar Shadman, Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol 43, 2409-2417(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex