首页 > 文章详情

Cell Host & Microbe | 化菌为友，攻克“癌王”：朱墨桃/杨尹默团队利用异源自噬打造胰腺癌“菌源”新抗原疫苗

03月16日

来源：BioArt

胰腺导管腺癌（PDAC）素有“癌症之王”之称。其肿瘤微环境犹如一片“免疫荒漠”，导致免疫治疗屡屡受挫。近年来，研究者发现肿瘤组织并非无菌，而是潜伏着一个被长期忽视的特定微生物群落。肿瘤内细菌多数位于胞内，可能成为新抗原来源，然而，细菌的自我防御机制常常限制其被肿瘤细胞降解。因此，如何有效促进瘤内菌群在肿瘤细胞内的降解，将其从“bystander”改造成唤醒免疫系统的“关键免疫原”，成为改善胰腺癌免疫治疗应答的全新突破口。

2026年3月6日，国家纳米科学中心朱墨桃研究员团队与北京大学第一医院杨尹默教授团队在Cell Host & Microbe杂志上共同发表了题为Leveraging intratumoral probiotics for pancreatic cancer immunotherapy via xenophagy的研究论文。该研究巧妙地利用药物诱导的“异源自噬”（Xenophagy），迫使肿瘤细胞降解其内部的益生菌，从而释放出大量“菌源”新抗原，成功将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，并在此基础上开发出了具有广谱抗癌潜力的“菌源”疫苗，为胰腺癌免疫治疗开辟了全新路径。

临床发现：双歧杆菌是PDAC瘤内天然定植的优势菌群

研究者首先对40例PDAC患者的肿瘤组织进行16S rDNA测序，发现双歧杆菌属是唯一丰度较高且具有潜在抗肿瘤活性的益生菌属，检出率达到32.5%。在此基础上，进一步筛选了多种益生菌，发现长双歧杆菌（B. longum）具备最优的肿瘤细胞侵入效率，并能特异性靶向并定植于胰腺肿瘤内部。

机制创新：异源自噬，打造“抗原呈递工厂”

基于上述发现，研究团队提出并验证了“通过诱导异源自噬降解胞内菌，提高肿瘤免疫原性”的原创策略，命名为XenoPro。在小鼠PDAC原位肿瘤模型中，XenoProB.l（B. longum联合自噬诱导剂雷帕霉素）展现出显著的抑瘤效果。异源自噬促进胞内菌降解，上调了肿瘤细胞MHC分子的表达和菌源蛋白的抗原提呈，并诱导以CD4⁺ T细胞为主导的免疫识别。清除CD4⁺ T细胞完全消除了XenoProB.l的抑瘤效应，证实了CD4⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫在该策略中的核心作用。

“菌源”疫苗应用：可高效调动抗肿瘤免疫，具通用型抗肿瘤潜力

为了进一步激发机体免疫对菌源抗原展示的肿瘤的免疫识别和杀伤，研究团队预测、筛选并鉴定了B. longum来源的新抗原，发现高免疫原性新抗原主要为MHC-II限制性抗原。团队进一步将鉴定出的12条B. longum来源的高免疫原性MHC-II限制性新抗原构建成治疗性多肽疫苗（Vax）。在PDAC原位及肝转移模型中，XenoProB.l与Vax联合应用产生了显著的协同效应，增强了抗原特异性CD4⁺ T细胞的浸润与功能，并显著延长了胰腺癌荷瘤小鼠的生存期。

此外，XenoPro及其联合Vax策略在MC38结肠癌和B16-F10黑色素瘤小鼠模型中同样有效，进一步验证了基于异源自噬来源的“菌源疫苗”策略在不同肿瘤类型中的广谱适用性，有望成为对抗多种“冷肿瘤”的通用型武器。

为了提升临床转化潜力，研究团队尝试将B. longum进行灌胃给药，发现与静脉注射相比，口服B. longum具有相似的抗肿瘤效果且更优的安全性。将XenoPro与抗PD-1抗体联合使用，可以进一步激活CD4⁺ T细胞主导的抗肿瘤反应，并能同时优化肠道菌群微环境，增强与抗PD-1抗体疗效正相关的菌属丰度。

本研究首次系统揭示了基于异源自噬的瘤内益生菌降解及“菌源疫苗”策略在胰腺癌免疫治疗中的应用价值。这一策略不仅为提升肿瘤免疫原性提供了新方法，也为破解免疫治疗耐药肿瘤的临床困境提供了全新思路。

国家纳米科学中心朱墨桃研究员、北京大学第一医院院长、肝胆胰外科杨尹默教授为论文共同通讯作者；北京大学第一医院李宝毅博士研究生、刘光年博士、朱昱博士研究生为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00078-8

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-as

免责声明

本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表BioArt订阅号立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。

03月16日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

“菌源”疫苗应用：可高效调动抗肿瘤免疫，具通用型抗肿瘤潜力