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李文瑜教授：uMRD能否成为停药依据——TP53突变MCL接受BOVen方案的39个月随访解读

06月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在套细胞淋巴瘤（MCL）诸多预后因素当中，TP53突变的分量最重。携带该突变的肿瘤细胞基因组稳定性差，对化疗普遍存在原发耐药，化学免疫治疗因此难以维持疗效，无进展生存期（PFS）的中位值明显缩短，这部分患者长期缺少可以指望的方案。靶向药物的出现改变了局面：针对布鲁顿酪氨酸激酶设计的抑制剂（BTK抑制剂）和BCL-2抑制剂在机制上互补，绕开了p53介导的凋亡通路，联合使用后疗效与毒性的平衡优于化疗，为高危人群提供了新的可能。

BOVen方案由三种药物构成——泽布替尼、维奈克拉与奥妥珠单抗，它在TP53突变初治患者中已报告过值得关注的早期结果。但面对这样一组复发风险很高的人群，一个更实际的问题随之而来：当患者达到完全缓解、且检测不到残留病时，能否就此停药？停药之后缓解还能维持多久？近期公布的39个月随访数据正是围绕这两个问题展开，为高危MCL的限时治疗提供了迄今较为完整的观察^[1]。就这份随访结果，【肿瘤资讯】专程约请李文瑜教授（广东省人民医院）加以解读与点评，现整理成文。

从入组条件到停药门槛，这项研究的具体安排

这是一项多中心、开放标签的单臂Ⅱ期试验，入组限定为初治且携带TP53突变的MCL患者，目的在于回答该方案的长期疗效、安全性，以及以微小残留病（MRD）为依据调整治疗的临床价值。用药以28天为一周期，三种药物各有各的节奏。泽布替尼为口服给药，160mg，每日两次，从首个周期的第1天（C1D1）开始，此后不再中断。奥妥珠单抗走静脉途径，单次1000mg，首剂可视情况拆分到C1D1~2完成，首个周期内还需分别在C1D8和C1D15追加输注，第2~8周期则改为每月首日给药一次。维奈克拉的引入最晚，C3D1起按标准方案逐步爬坡，最终维持在目标剂量400mg，每日口服1次。

疗程的下限设在24个周期，之后是否继续取决于两项条件同时成立：影像学上达到完全缓解（CR），且外周血（PB）与骨髓（BM）在1×10⁻⁶灵敏度下均检不出残留病，即uMRD6。若1×10⁻⁶下的判读存在不确定性，则退一档，以1×10⁻⁵灵敏度对应的uMRD5作为替代标准。停药并不意味着脱离监测——一旦出现临床进展或MRD重新转为阳性，患者可以重新开始治疗。终点设置上，PFS为主要疗效终点；次要终点包含总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、CR率、MRD阴性率以及安全性。

数据截止于2025年4月30日这一时点，25例经检测确认TP53突变的初治MCL患者入组，中位随访已达39个月（95%CI：37~44个月）。既然入组本身以遗传学异常为前提，基线特征也不妨从这一维度切入：全部患者均带有TP53突变，其中近半数即48%（12/25）同时存在17p缺失，构成双重打击的遗传学背景；与之呼应的是增殖活性，三分之一患者的Ki-67指数超过50%。综合评分层面，MIPI（MCL国际预后指数）判定为高危者占68%（17/25）。形态学上，传统型15例，非结节性白血病型与母细胞样变异型各5例。人口学信息相对次要：年龄方面，中位为65岁，年龄跨度自29岁至82岁；男性19例，占76%。这样的构成与真实诊疗中所见的TP53突变MCL高度吻合。

先看生存。全人群的中位PFS为45个月（95%CI：28~未达到），3年时仍未进展者占64%（95%CI：48%~86%），优于化疗时代的历史水平。OS与DSS的中位值均尚未达到，3年OS率76%（95%CI：61%~95%），3年DSS率95%（95%CI：87%~100%）。DSS高于同期OS，提示随访期内的部分死亡并非直接由淋巴瘤所致。

25例患者的去向可以分作三类：3例早期即出现进展；4例在治疗期间死亡，死因为COVID-19相关2例、术后吸入性肺炎1例，另有1例原因未明；剩下的18例走完24个周期，且全部处于CR，对应全人群CR率72%（18/25）。这18例中有17例留有可用的MRD数据（1例因缺少基线病理标本无法开展检测），其外周血无一例外达到uMRD5；进一步在13例具备uMRD6评估条件的患者里，11例达标，比例85%。可以说，能够完成疗程的患者，绝大多数把缓解推到了分子学层面。

停药之后发生了什么：缓解的维持与复发的去向

这一段数据最能回应前面提出的问题。完成24个周期的18例中，14例在此后的随访里仍保持CR，比例77.8%（14/18）。若把范围收窄到达到uMRD6且处于CR的11例，10例在停药后维持缓解，比例升至91%（10/11），停药后的中位监测时长为17个月（范围11.5~23.2个月）。换言之，缓解的稳定程度与停药时的残留病深度是相关的。另一面同样需要看清：疗程结束后仍有4例复发，距治疗结束的时间跨度为3~24个月。其中2例选择重启泽布替尼联合维奈克拉，分别在治疗6个月和7个月后再度进展，随后转向CAR-T细胞治疗或化学免疫治疗；另外2例没有重启原方案，直接进入CAR-T细胞治疗或双特异性抗体治疗（均在临床试验框架内），目前保持CR。

安全性方面没有新的内容需要补充。观察时间延长至此，不良事件的类型与发生率与既往报告的初步数据保持一致，未见新的安全性信号，也没有出现此前未曾预料的事件。更实际的判断标准或许是完成度：患者能够按计划走完长达24个周期的治疗，这本身说明该方案的长期耐受性足以支撑其设计意图。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：TP53突变之所以棘手，在于它同时削弱了两条本可依靠的路径。一方面，p53功能缺失使细胞对DNA损伤的应答失灵，化疗药物难以触发凋亡，原发耐药几乎是必然结果；另一方面，基因组不稳定加速了亚克隆演化，复发后的疾病往往比初诊时更难控制。这决定了单纯提高化疗强度不是出路，只有绕开依赖p53的杀伤机制，治疗才可能重新起效。

39个月的随访给出了几个值得记住的数字：中位PFS达45个月，3年DSS率95%。在一组以TP53突变为入组条件、近半数合并17p缺失、三分之一Ki-67超过50%的人群中能够达到这样的水平，说明BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的组合确实避开了化疗所依赖的通路。需要留意的是DSS与OS之间的落差——3年DSS率95%而OS率76%，提示随访期内的部分死亡与淋巴瘤本身无关，感染尤其是COVID-19在其中占了一定比重。对这类患者而言，抗肿瘤之外的支持治疗与感染防控同样会影响最终结局。

回到本研究最想回答的问题：在TP53突变这样的高危背景下，uMRD是否足以支撑停药决定。从数据看，答案偏向肯定，但仍有保留。支持的一面是，达到uMRD6且处于CR的11例患者中，10例在中位17个月的停药随访里维持缓解，91%的比例高于整体18例的77.8%，说明残留病深度确实与停药后的稳定性挂钩。保留的一面同样明显：11例是一个很小的分母，17个月对MCL而言也算不上长；此外仍有4例在疗程结束后复发，最晚一例出现在治疗结束后24个月，意味着风险窗口并未随停药时间延长而迅速关闭。因此更稳妥的表述是，uMRD6为讨论停药提供了目前最好的依据，但它是一个概率性指标，而非安全停药的保证；停药之后的监测密度不应因检测阴性而放松。

复发后的处理值得单独提出。研究中2例重启泽布替尼联合维奈克拉的患者，分别在6个月和7个月后再次进展，未能重现初始的缓解深度；而未重启原方案、直接接受CAR-T细胞治疗或双特异性抗体的2例，目前仍处于CR。样本量虽小，方向却比较清楚：原方案重启大概率只能争取有限的时间窗，对于停药后复发的TP53突变患者，更适合把细胞治疗或双特异性抗体作为下一步的主选，并尽早启动衔接安排，而不是先试原方案再考虑更换。

长期安全性数据没有带来意外。随访延长后毒性谱保持稳定，未出现新的信号，患者可以完成24个周期的既定疗程。对需要长时间用药的高危人群而言，能否走完全程往往直接决定疗效能否兑现，这一点的价值不亚于缓解率本身。

归纳起来，这份39个月随访数据在两个层面有意义。第一层是疗效：该方案在TP53突变初治MCL中维持了较长的无进展时间和很高的疾病特异性生存率，说明去化疗组合在高危人群中并非权宜之计。第二层是策略：它第一次在这一人群中较为系统地检验了以uMRD为条件的停药安排，并给出了停药后缓解维持的初步证据。但把uMRD等同于治愈仍为时过早——分母偏小、随访有限、复发仍在发生，这些都提示当前更合适的定位是“有条件的限时治疗”，其边界还需更长的随访与更统一的MRD判读标准来划定。

参考文献

[1]Sean Healton, Jacob Soumerai, Jeffrey Barnes, et al. Post-treatment outcomes of TP53-mutant Mantle Cell Lymphoma patients treated with frontline zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax (BOVen): Durable responses in patients who achieve complete remissions with undetectable MRD. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3569.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex