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李文瑜教授：MRD导向定义治愈标准，BOVen方案为TP53突变MCL带来持久深度缓解

03月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中，TP53突变是公认的超高危预后因素。此类患者因肿瘤细胞基因组不稳定性强、对化疗原发性耐药，传统化学免疫治疗疗效有限，中位无进展生存期（PFS）显著缩短，生存预后欠佳，长期以来缺乏有效的治愈性治疗策略。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂为核心的靶向联合方案，凭借机制协同、强效低毒的优势，为高危MCL患者带来新的治疗希望。

此前，BOVen方案（泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉）在TP53突变MCL患者的初步研究中已展现出优异疗效，而基于微小残留病（MRD）导向的限时治疗策略，有望在保证疗效的同时减少长期用药毒性、规避耐药风险。近期，该研究公布了长达39个月的长期随访数据，进一步验证了方案的持久疗效与MRD导向治疗的可行性，为高危MCL的精准治疗提供了关键循证支持^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授对该研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

BOVen方案治疗TP53突变MCL：39个月随访彰显持久获益

该研究是一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，专门纳入初治TP53突变MCL患者，核心目标是评估BOVen方案的长期疗效、安全性及MRD导向治疗策略的临床价值。研究治疗方案采用三靶联合的“去化疗”设计，以28天为一个治疗周期：泽布替尼160mg每日两次口服，自第1周期第1天（C1D1）起持续给药；奥妥珠单抗1000mg静脉注射，于C1D1（或分C1D1~2）、C1D8、C1D15给药，第2~8周期第1天每月给药一次；维奈克拉自第3周期第1天（C3D1）起启动标准剂量递增方案，目标剂量为400mg每日一次口服。

研究设定最低治疗时长为24周期，并采用MRD驱动的治疗决策：若患者治疗24周期后达到完全缓解（CR）且外周血（PB）和骨髓（BM）MRD不可检测（灵敏度1×10⁻⁶，uMRD6），则可停止治疗；若MRD检测在1×10⁻⁶灵敏度下结果不确定，则以1×10⁻⁵灵敏度（uMRD5）作为判断标准。患者停药后需密切随访，若出现临床进展或MRD转阳，可重启治疗。研究主要疗效终点为PFS，次要终点包括总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、CR率、MRD阴性率及安全性。

截至2025年4月30日数据截止日期，研究共入组25例TP53突变MCL患者，中位随访时间达39个月（95%CI：37~44个月）。患者基线高危特征高度集中：中位年龄65岁（范围29~82岁），男性占76%（19/25）；组织学亚型包括传统型（15例）、非结节性白血病型（5例）及母细胞样变异型（5例）；68%（17/25）的患者为高危MCL国际预后指数（MIPI）评分，三分之一的患者Ki-67指数＞50%，48%（12/25）合并17p缺失。上述特征充分反映了真实世界中TP53突变MCL患者的高危异质性。

疗效方面，BOVen方案的长期抗肿瘤活性持续稳固，为患者带来显著生存获益。全人群中位PFS达45个月（95%CI：28~未达到），3年PFS率为64%（95%CI：48%~86%），优于传统治疗方案的历史数据；中位OS和DSS均未达到，3年OS率为76%（95%CI：61%~95%），3年DSS率高达95%（95%CI：87%~100%），证实该方案能有效延长患者生存，且疾病相关死亡风险较低。

治疗响应与MRD清除方面，25例患者中，3例出现早期疾病进展，4例在治疗期间死亡（2例与COVID-19相关，1例为术后吸入性肺炎，1例原因不明），其余18例患者均完成24周期治疗并全部达到CR，CR率达72%（18/25）。MRD检测结果显示，18例完成24周期治疗的患者中，17例有可用MRD数据（1例因缺乏基线病理样本无法进行MRD检测），均实现外周血uMRD5；在13例可评估uMRD6的患者中，11例（85%）达到uMRD6，证实BOVen方案能深度清除微小残留病灶，为长期缓解奠定基础。

停药后随访数据尤为值得关注：18例完成24周期治疗的患者中，77.8%（14/18）在后续随访中维持CR状态；其中达到uMRD6 CR的11例患者，91%（10/11）在停药后仍持续维持CR，中位停药后监测时间达17个月（范围11.5~23.2个月），初步验证了MRD导向停药策略的可行性与安全性。随访期间共观察到4例患者在完成24周期治疗后复发（复发时间距治疗结束3~24个月），2例患者重启泽布替尼联合维奈克拉治疗，分别持续治疗6个月和7个月后疾病进展，后续接受CAR-T细胞治疗或化学免疫治疗；另外2例患者未重启原方案，分别接受CAR-T细胞治疗或双特异性抗体治疗（均为临床试验），目前均维持CR状态。

安全性方面，BOVen方案的长期耐受性良好，无新的安全性信号出现。治疗相关不良事件的类型与发生率与此前公布的初步数据一致，未出现非预期不良事件，患者能够耐受长达24周期的治疗，为方案的长期应用提供了保障。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：TP53突变MCL患者的治疗始终是临床面临的重大挑战。由于TP53基因功能缺失，肿瘤细胞对化疗药物原发性耐药显著，且复发后疾病进展迅速，传统化学免疫治疗方案难以带来实质性生存改善，临床亟需基于发病机制的精准靶向联合方案。

该研究39个月的长期随访数据，进一步夯实了BOVen方案在TP53突变MCL患者中的治疗价值，其临床意义体现在多个维度。从生存获益来看，中位PFS达45个月、3年DSS率95%的优异数据，显著优于传统治疗方案，也优于部分靶向联合方案的历史结果，证实了BOVen方案的强效与持久性。值得关注的是，该研究纳入的患者合并多种高危因素，如母细胞样变异型、高Ki-67指数、17p缺失等，在这类多重高危因素叠加的人群中仍能取得出色的生存数据，为这类难治患者带来了新的治疗希望。

MRD导向的限时治疗策略是该研究的核心创新点，也是最具临床借鉴价值的设计。18例完成24周期治疗的患者全部达到CR，85%的可评估患者实现uMRD6，而达到uMRD6 CR的患者中，91%在停药后仍维持长期缓解。这一结果表明，对于TP53突变这一高危人群，通过BOVen方案实现深度MRD阴性后，采用限时治疗策略具有可行性。该发现挑战了高危MCL“需长期持续治疗”的传统认知，为患者带来“有限疗程、无治疗缓解”的可能，有助于减少长期用药的毒性累积和经济负担，提升患者生活质量，契合当前肿瘤治疗“精准化、个体化、低毒化”的发展趋势。

关于复发后治疗，研究中2例重启泽布替尼联合维奈克拉治疗的患者未达到CR或uMRD，后续需更换其他治疗方案，提示原方案重启可能并非复发后的最佳选择。这一结果为临床提供了参考，即对于BOVen方案治疗后复发的患者，应及时调整治疗策略，可考虑CAR-T细胞治疗、双特异性抗体、新型靶向药物联合等方案，以期进一步延长患者生存。

安全性方面，BOVen方案的长期毒性谱稳定可控，无新的安全性信号出现，患者能够耐受长达24周期的治疗，这一优势对于需要长期用药的高危MCL患者尤为重要，为方案的临床推广应用提供了基础。

总体而言，BOVen方案凭借“机制协同、疗效卓越、毒性可控”的三重优势，为TP53突变MCL患者带来了突破性治疗选择，其39个月的长期随访数据充分证实了方案的临床价值。MRD导向的限时治疗策略为高危MCL的精准治疗提供了新思路，有望推动TP53突变MCL治疗向“深度缓解、长期生存、探索治愈”的方向迈进，为更多高危淋巴瘤患者带来生存希望。

参考文献

[1]Sean Healton, Jacob Soumerai, Jeffrey Barnes, et al. Post-treatment outcomes of TP53-mutant Mantle Cell Lymphoma patients treated with frontline zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax (BOVen): Durable responses in patients who achieve complete remissions with undetectable MRD. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3569.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex

03月19日

张彦

唐山市妇幼保健院 | 妇科

MRD导向定义治愈标准，BOVen方案为TP53突变MCL带来持久深度缓解