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李文瑜教授：泽布替尼联合BR方案治疗高危MCL，分子分型助力精准预后与复发监测

03月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中，老年患者尤其是合并TP53异常或无法耐受标准化疗免疫治疗的人群，因肿瘤侵袭性强、治疗耐受度低、传统方案疗效有限，成为临床治疗的难点，其生存预后显著不佳，长期以来缺乏针对性的高效低毒治疗策略。泽布替尼作为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在MCL治疗中已展现出优异的疗效与安全性。将其与经典的苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）方案联合，有望通过机制协同提升高危MCL患者的治疗获益，同时兼顾耐受性。近期，一项前瞻性单臂干预性研究探索了泽布替尼联合BR方案（ZBR）用于初治合并TP53异常或化疗不耐受MCL患者的疗效与安全性，并同步分析了分子分型、ctDNA监测在疗效预测与复发预警中的价值^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授对该研究进行深度解读，以期为高危MCL的临床治疗与精准监测提供参考。

ZBR方案一线治疗MCL：疗效优异且耐受性良好

该研究是一项前瞻性、单臂、干预性临床试验，核心纳入初治MCL患者，入组标准明确聚焦高危人群：年龄≥60岁，或携带TP53突变/缺失，或无法耐受标准化疗的患者，充分贴合临床真实世界中高危MCL的诊疗需求，旨在评估ZBR方案作为一线治疗的疗效与安全性，同时探索分子分型、ctDNA及MRD监测对治疗应答和疾病复发的预测价值。

研究治疗方案分为诱导治疗与维持治疗两个阶段，以28天为一个治疗周期：诱导治疗共6个周期，患者接受泽布替尼160mg每日两次口服（全程）联合苯达莫司汀90mg/m²静脉注射（第1~2天）、利妥昔单抗375mg/m²静脉注射（第1天）；诱导治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，进入泽布替尼单药维持治疗阶段，维持治疗最长可达2年。

研究设定主要终点为2年无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、总生存期（OS）及安全性；探索性终点涵盖基于ctDNA的基因组分型、RNA分子亚型分析以及微小残留病（MRD）动态监测，为进一步实现精准化诊疗提供分子层面的依据。

截至研究数据公布时，共入组23例初治MCL患者，人群基线高危特征高度集中，充分反映了临床中难治性MCL的疾病特点：69.6%（16/23）的患者年龄≥60岁，69.6%（16/23）的患者MIPI评分为高危，43.5%（10/23）携带TP53突变，26.1%（6/23）为母细胞样组织学形态；在7例年龄＜60岁的患者中，4例合并母细胞样组织学形态或TP53突变，2例ECOG体能状态评分较差，1例拒绝自体造血干细胞移植（ASCT），均为临床治疗难度较高的类型，为研究结果的临床外推奠定了坚实基础。

中位随访19.6个月时，研究尚未达到中位PFS，展现出ZBR方案对高危MCL患者持久的疾病控制能力。全人群疗效数据表现亮眼，ORR达91.30%，CRR高达82.6%，证实ZBR方案能有效诱导肿瘤深度缓解，显著优于传统化疗方案在同类高危人群中的疗效，充分体现了靶向药物与经典化疗方案联合的协同抗肿瘤效应。

亚组分析显示，母细胞样组织学形态患者的治疗结局相对较差，仍是临床亟需突破的超高危亚型；而TP53突变患者的预后与无TP53突变患者相当，这一结果打破了TP53突变对MCL治疗应答的不良影响，证实ZBR方案能有效克服TP53突变带来的治疗耐药，为这一传统难治人群提供了全新的有效治疗选择。

ZBR方案的整体安全性表现优异，耐受性良好，未出现非预期不良事件，治疗相关不良事件（TRAEs）以血液学毒性为主，与各药物已知的毒性特征一致，契合老年及化疗不耐受高危MCL患者的治疗需求。

≥3级不良事件发生率低，主要为中性粒细胞减少（26.1%）和肺部感染（4.3%），无其他严重的重度不良事件发生，经对症支持治疗后均可有效控制；非血液学不良事件未出现重度表现，未发生治疗相关死亡，也未出现房颤/房扑等BTK抑制剂常见的心血管毒性，证实ZBR方案在保证疗效的同时，有效控制了治疗毒性，适合老年、体能状态较差或化疗不耐受的高危MCL患者长期治疗。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：TP53突变MCL患者的治疗始终是临床面临的重大挑战。由于TP53基因功能缺失，肿瘤细胞对化疗药物原发性耐药显著，复发后疾病进展迅速，传统化学免疫治疗方案难以带来实质性生存改善，临床亟需基于发病机制的精准靶向联合方案。

该Ⅱ期研究的28.2个月随访数据为TP53突变MCL的治疗带来了突破性进展，其临床价值体现在多个维度。从疗效来看，2年PFS率达72%、CR率达88%、2年DSS率高达91%，这些数据显著优于传统治疗方案，也优于部分靶向联合方案的历史结果，充分证实了BOVen方案的强效抗肿瘤活性。尤为值得关注的是，2周期诱导治疗后ORR即达88%，实现了快速疾病控制；加用维奈克拉后缓解深度进一步提升，近九成患者达到CR；MRD导向停药后，uMRD6患者可维持长期缓解，有助于减少长期用药的毒性累积和经济负担，提升患者生活质量。

MRD导向的限时治疗策略是该研究的核心创新点，也是最具临床借鉴价值的设计。18例完成24周期治疗的患者全部达到CR，83.3%实现MRD阴性停药，而达到uMRD6 CR的11例患者在停药后中位5.8个月随访中均维持缓解。这一结果表明，对于TP53突变这一高危人群，通过BOVen方案实现深度MRD阴性后，采用限时治疗策略具有可行性。该发现挑战了高危MCL“需长期持续治疗”的传统认知，为患者带来“有限疗程、无治疗缓解”的可能，契合当前肿瘤治疗“精准化、个体化、低毒化”的发展趋势。

从安全性来看，BOVen方案的毒性谱清晰可控，无治疗相关死亡发生。主要不良事件为腹泻、中性粒细胞减少等，多为1~2级，经对症处理后可快速恢复。与传统强化化疗方案相比，该方案无严重骨髓抑制、器官损伤等毒性，且通过“先降负荷再递增”的给药策略，有效规避了TLS风险。这对于高龄、合并基础疾病的TP53突变MCL患者而言，具有重要的临床实践意义，有助于拓展治疗的适用人群。

总体而言，BOVen方案为初治TP53突变MCL患者带来了突破性治疗选择，其28.2个月的随访数据充分证实了方案的临床价值。该方案不仅显著改善了高危患者的生存预后，更通过MRD导向的限时治疗策略，为高危MCL的精准治疗提供了新思路。随着后续研究的不断深入，BOVen方案有望重塑TP53突变MCL的一线治疗格局，推动MCL治疗向“精准化、个体化、治愈导向”迈进。

参考文献

[1] Yaohui Huang, Siyi Chen, Shu Cheng, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib plus bendamustine-rituximab in newly diagnosed Mantle Cell Lymphoma with TP53 abnormalities or chemotherapy intolerance. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 5382.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex

03月17日

张医生

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

套细胞淋巴瘤（MCL）中，老年患者尤其是合并TP53异常或无法耐受标准化疗免疫治疗的人群，因肿瘤侵袭性强、治疗耐受度低、传统方案疗效有限，成为临床治疗的难点，其生存预后显著不佳，长期以来缺乏针对性的高效低毒治疗策略。