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复旦大学邵志敏/江一舟教授团队《Cell》重磅发文揭秘三阴性乳腺癌免疫逃逸的“神经”机制，同期刊发专文评述

03月13日

来源：肿瘤资讯

2026年2月19日，国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）正式在线发表了一项基础与转化医学领域的重磅研究。该研究由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、肖毅研究员以及复旦大学脑科学转化研究院倪金飞研究员共同牵头完成。研究团队首次在三阴性乳腺癌（TNBC）的复杂微生态系统中，深度解码了感觉神经元通过刺激致密细胞外基质沉积，进而驱动免疫排斥性肿瘤微环境（TME）的全新生物学机制。同时，该研究的开创性发现还引来了国际同行的极高关注，《细胞》杂志同期刊发了由国际著名学者撰写的专文评述，对这一“神经阻滞联手免疫检查点抑制”的跨界联合治疗策略给予了高度评价。【肿瘤资讯】报道如下。

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突破瓶颈：破解三阴性乳腺癌免疫治疗耐药的“神经”密码

长期以来，三阴性乳腺癌因缺乏特定的受体表达，一直是乳腺癌所有亚型中侵袭性最强、治疗难度最大的“硬骨头”。近年来，虽然免疫治疗（如PD-1抑制剂）为部分早期和晚期患者带来了生存的曙光，但在真实的临床实践中，多数患者由于肿瘤微环境异常固有的免疫排斥特性，往往表现出原发性或获得性耐药。科学界对于这种免疫抑制网络的形成机制一直探索不断，但过往研究大多局限于肿瘤细胞、浸润的免疫细胞或成纤维细胞本身。而本项研究另辟蹊径，将视野拓展到了此前未被充分重视的外周神经系统，系统性揭示了乳腺癌嗜神经侵袭对更广泛肿瘤微环境免疫构成的深远颠覆。

临床发现：嗜神经侵袭预示致密基质与“免疫冷肿瘤”

研究团队首先整合了复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）包含465例三阴性乳腺癌患者的大型临床队列，并结合癌症基因组图谱（TCGA）的外部队列进行多维度交叉验证。病理切片及长期的临床随访生存分析明确显示，发生嗜神经侵袭的患者往往伴随更晚期的淋巴结分期、更高的靶器官转移率（尤其是骨转移突显），以及更为恶劣的无复发生存期。更为关键的是，多因素Cox比例风险回归模型分析确证，嗜神经侵袭是三阴性乳腺癌独立的不良预后因素。

在探究其微环境的转录组学特征时，研究人员观察到一种典型的“免疫排斥与间质激活”现象。伴有嗜神经侵袭的肿瘤组织中，神经相关通路的激活与抗肿瘤免疫成分呈现显著的负相关，表现为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、CD4阳性T细胞及三级淋巴结构（TLSs）的显著缩减。与此同时，这些肿瘤展现出高度病理性的间质特征，包括更高的间质评分、加剧的纤维化病理分级以及纤维化相关基因群的整体上调。在进一步利用多重免疫荧光技术探寻“究竟是哪类神经纤维主导了这一微环境变局”时，研究发现，尽管乳腺组织中广泛分布着交感神经和副交感神经，但在三阴性乳腺癌的复杂微环境中，感觉神经元占据了绝对的主导地位，其神经突起面积占肿瘤内总神经突起面积的高达70%左右。

核心机制一：肿瘤源性NGF招募并激活感觉神经元

为了厘清感觉神经元为何会在三阴性乳腺癌中产生异常的密度富集，研究团队运用高分辨率的空间转录组学（stRNA-seq）技术进行了微尺度解析。空间轨迹分析与距离算法分析显示，神经生长因子（NGF）在嗜神经侵袭区域的周边呈现高度空间富集状态，且明确证实肿瘤细胞正是NGF的最核心分泌源，而非基质中的成纤维细胞。高浓度的肿瘤源性NGF如同一座化学“灯塔”，不仅促进了感觉神经元的轴突向肿瘤内部定向延伸，还直接诱发了感觉神经元的功能性激活。为了验证这一始动环节，研究人员在体外模型和活体小鼠体内敲低了肿瘤细胞的NGF表达，结果一致观察到感觉神经元标志性神经肽释放量的锐减及轴突网络扩张的停滞，这不仅延缓了肿瘤的整体生长速度，更大幅降低了肿瘤微环境内的病理性纤维化程度。这一确凿证据清晰地勾勒出肿瘤细胞通过分泌NGF主动“拉拢”感觉神经元并启动微环境改造的第一步。

核心机制二：感觉神经元借道成纤维细胞构筑“免疫屏障”

被成功激活的感觉神经元究竟是如何发挥其强大的免疫抑制作用的？研究团队在此揭示了一条深度隐藏在基质内部的“神经-成纤维细胞”级联信号轴。通过开发单细胞形态学和空间拓扑学的机器学习框架，研究人员发现感觉神经元并非直接跨界抑制免疫细胞，而是与其在物理空间上极其贴近的癌症相关成纤维细胞（CAF）发生了极其密切的对话。研究证实，异常活跃的感觉神经元会向周围微环境大量释放一种名为降钙素基因相关肽（CGRP）的神经递质。而作为CGRP受体复合体关键核心组分的受体活性修饰蛋白1（RAMP1），在三阴性乳腺癌的微环境中特异性且高丰度地表达于一类具有强收缩与分泌功能的肌成纤维细胞（myCAF）表面。CGRP与成纤维细胞表面的RAMP1受体发生精准结合后，在细胞内部引发了犹如多米诺骨牌般的强烈信号级联反应，迅速且持续地激活了cAMP/PKA/CREB1这一经典信号通路。作为关键的多效性转录因子，被磷酸化激活的CREB1直接入核并结合于多种细胞外基质关键基因的启动子区域，强效转录激活了一型胶原蛋白、纤连蛋白等结构蛋白的表达，从根本上促使了成纤维细胞向高分泌、强收缩的肌成纤维细胞表型不可逆转地进化。这种极其致密且高度交联的胶原网络沉积，在肿瘤的血管与实质之间筑起了一道坚不可摧的物理与生化屏障。这道胶原壁垒将原本具有强大杀伤功能的CD8阳性T细胞等核心免疫效应细胞无情地排斥在肿瘤核心区域之外，最终完成了三阴性乳腺癌由“热”转“冷”、逃避免疫系统监视的闭环过程。研究团队通过引入含有低剂量辣椒素饮食的全身感觉神经元激活小鼠模型，以及利用白喉毒素或树脂毒素（RTX）建立的系统性及局部感觉神经元消融小鼠模型，从正反两面毫无争议地证实了这一神经基质调控网络在驱动肿瘤发生和免疫排斥中的决定性作用。

转化前景：“老药新用”协同免疫检查点阻断破局

基于上述详实而坚实的病理机制探索，研究团队迅速将目光投向了极具临床转化价值的靶向干预策略。鉴于CGRP-RAMP1受体配体轴在构筑免疫排斥屏障中扮演的核心枢纽角色，研究人员创造性地引入了目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准用于临床治疗偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂——瑞美吉泮（Rimegepant）。

在免疫功能健全的三阴性乳腺癌同基因小鼠模型中，应用瑞美吉泮进行药理学靶向阻断，不仅有效逆转了感觉神经元异常激活所引发的肿瘤恶性狂飙，显著消减了肿瘤微环境内致命的致密一型胶原沉积，还成功且安全地“凿穿”了物理屏障，重新引导大量抗肿瘤免疫细胞涌入肿瘤实质。更为令人振奋的发现是，当瑞美吉泮与临床主流的抗PD-1免疫疗法联合使用时，展现出了令人瞩目的强效协同抗肿瘤效应。接受这一联合用药策略的小鼠模型，其肿瘤生长受到了最显著的深度抑制，微环境的基质硬化得到全面缓解，且实现了细胞毒性T细胞群体的暴发式浸润。为进一步印证该靶点在真实临床世界的指导意义，研究团队对本中心接受新辅助免疫治疗的三阴性乳腺癌临床队列样本进行了回顾性分析，结果清晰地表明：肿瘤组织中CGRP呈现高表达状态的患者，往往预示着对免疫治疗的响应率更差且肿瘤内部淋巴细胞浸润程度极低。这充分印证了CGRP不仅仅是一个能够被药物干预的治疗靶点，更是未来精准预测免疫治疗响应的可靠临床生物标志物。

小结

这项突破性成果一经发表，在国际学术界引发了热烈的反响与共鸣。《细胞》杂志同期专门刊发了由以色列魏茨曼科学研究院（Weizmann Institute of Science）D. Barki及R. Scherz-Shouval等著名学者联合撰写的专文评述（Preview）——《触动神经：感觉神经元在三阴性乳腺癌中精妙编排细胞外基质重塑与免疫排斥》。

这篇评述文章高度赞扬了邵志敏、江一舟教授研究团队在肿瘤神经生物学领域的这一里程碑式成果。评述不仅指出该研究以极高的精细度绘制了感觉神经元、成纤维细胞与免疫细胞跨界互作的三维图谱，彻底突破了传统肿瘤生物学将视线局限于肿瘤实质自身或经典免疫细胞的认知局限；更强调了其机制的阐明，为理解肿瘤组织缘何变得“坚硬且冰冷”提供了一个引人入胜的神经生物学解释。尤为重要的是，评述高度认可了将具有高度安全性及耐受性的偏头痛老药跨界拓展至前沿肿瘤免疫治疗协同领域的转化价值，认为其为攻克三阴性乳腺癌免疫耐药这一世界级难题提供了既具有颠覆性认知、又切实可行的“落地方案”。

参考文献

Zhang et al., Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.001

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly