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2026南北汇 | 徐兵河院士：基于PAM通路的乳腺癌精准诊疗与靶向药物研究进展

03月12日

整理：肿瘤资讯

随着对肿瘤细胞信号传导通路研究的不断深入，乳腺癌靶向治疗已逐步实现分子层面的精细化分型。在近期举办的“南北汇：第八届乳腺肿瘤论坛”会议上，中国工程院院士、国家新药（抗肿瘤）临床研究中心徐兵河教授以《基于PAM通路的乳腺癌精准诊疗》为题作专题学术汇报。PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路是调控肿瘤细胞生长、增殖及代谢的关键信号传导网络。徐兵河教授从PAM通路的致病机制切入，系统梳理了各靶点抑制剂的临床研发数据，并对后续干预策略的优化方向进行全面剖析。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

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PAM通路异常改变与临床预后、治疗耐药的关联性

在PAM通路各层级基因改变中，上游节点PIK3CA基因突变是核心环节。徐兵河教授指出，根据流行病学数据显示，中国乳腺癌患者中PAM通路整体突变率约为62.8%，高于西方人群的40%。具体至分子亚型，PAM通路异常活化在乳腺癌各亚型中均有发生；在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者中，中国人群PIK3CA突变率高达44%，显著高于三阴性和HER2阳性乳腺癌患者。

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从临床预后角度来看，PAM通路异常激活是乳腺癌独立的不良预后因素。现有临床证据证实，与野生型患者相比，携带PAM通路相关基因变异（如PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN缺失）的乳腺癌患者，疾病进展及死亡风险呈统计学显著升高。

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此外，PAM通路异常激活已被证实是导致内分泌治疗、HER2靶向治疗及CDK4/6抑制剂等现有治疗手段产生耐药的重要机制之一。以CDK4/6抑制剂为例，PALOMA-3、MONALEESA及Monarch系列多项大型Ⅲ期临床研究均证实：携带PIK3CA突变的患者，对哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的治疗应答率及生存获益均劣于野生型患者。基于上述循证医学证据，多项国内外权威指南均推荐：晚期乳腺癌患者制定系统治疗方案前，应常规开展PAM通路基因检测；对于确认存在突变或缺失的患者，建议及时给予针对性的通路靶向干预。

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从泛靶点到高选择性：PI3K抑制剂的迭代优化

针对PAM通路上游分子PI3K的抑制剂研发，始终围绕提高靶点选择性、优化疗效与安全性平衡展开。

第一代PI3K抑制剂为泛PI3K抑制剂（如buparlisib），因缺乏对PI3Kα、β、γ、δ等具体亚型的选择性，早期临床研究中出现高发生率的高血糖、肝毒性及精神神经毒性。受不良反应限制，有效给药剂量难以保障，该类药物未能进一步推进临床应用。

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第二代PI3K抑制剂聚焦PI3Kα特异性抑制，代表药物为alpelisib。SOLAR-1研究纳入既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，数据显示，alpelisib联合氟维司群用于PIK3CA突变队列时，患者中位无进展生存期（PFS）由5.7个月延长至11.0个月。但靶向选择性的提升未能完全消除代谢相关不良反应，约1/3患者出现3级及以上高血糖，停药率达25%。目前该药物仅获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，尚未在我国上市。

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第三代PI3Kα抑制剂在作用机制上实现突破性进展，已获批上市的伊那利塞为典型代表。该药物对PI3Kα的抑制选择性较同类药物高出300倍以上，且可特异性促进突变型PI3Kα蛋白降解。INAVO120临床研究针对辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发耐药的HR+/HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者，采用“伊那利塞+哌柏西利+氟维司群”三药联合方案。该研究的PFS及总生存期（OS）结果两度发表于New England Journal of Medicine。数据显示，实验组中位PFS由对照组的7.3个月延长至17.2个月，疾病进展或死亡风险降低57%；同时，OS延长7个月，死亡风险降低33%。

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此外，徐兵河教授团队联合河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展一项PI3Kα抑制剂JS105 Ⅲ期临床研究，针对一线治疗失败的晚期乳腺癌患者，探索“JS105+达尔西利+氟维司群”方案的疗效。已公布的Ib期数据显示，该方案在26例PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）为82.05%。

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阻断通路中枢：AKT抑制剂的临床评估与适用人群界定

作为PAM通路中连接上下游的核心激酶节点，AKT是靶向药物研发的另一重要方向。早期AKT抑制剂ipatasertib的研究纳入既往接受过CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）系统治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究基于循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分层分析，结果显示：ipatasertib联合氟维司群可将总体意向治疗（ITT）人群的中位PFS由1.9个月延长至5.2个月；在确认存在AKT通路改变的亚组中，获益趋势更为显著（PFS由1.9个月延长至5.4个月）。

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目前已获批上市的AKT抑制剂为卡匹色替，其核心循证证据来自CAPItello-291研究。该研究严格筛选既往接受过≤2线内分泌治疗、≤1线化疗，且未接受过PAM通路抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。亚组分析凸显了精准筛选生物标志物的重要性：在携带PAM通路变异的患者中，卡匹色替联合氟维司群将中位PFS由3.1个月显著延长至7.3个月；而在通路野生型患者中，联合干预组未观察到具有统计学意义的生存获益。

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在三阴性乳腺癌等其他病理亚型中，多项旨在探索AKT抑制剂（包括卡匹色替、ipatasertib）联合紫杉醇等传统化疗方案的大型研究均未达到主要研究终点。因此，徐兵河教授特别强调，基于现有研究数据，不推荐对此类患者采用“PAM通路抑制剂+化疗”的干预策略。

国产AKT抑制剂研发亦取得重要进展。由徐兵河教授牵头的afuresertib相关研究，纳入既往接受过至少一线内分泌治疗（总治疗线数≤2线）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其Ⅰb临床试验阳性结果已发表于Nature Communications。结果显示，在PAM通路改变亚组中，ORR为33.3%，临床获益率（CBR）为66.7%，中位PFS为7.3个月。目前，该研究Ⅲ期临床试验已完成近300例样本入组。

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通路下游与多靶点干预：mTOR抑制剂及双靶药物的临床数据更新

针对PAM通路下游的mTOR抑制剂，在乳腺癌领域临床应用时间较长。已获批上市的依维莫司在BOLERO-2研究中证实，联合依西美坦可延长HR+/HER2-内分泌耐药患者的PFS（OS获益无显著差异）；但在HER2阳性乳腺癌领域（BOLERO-1/3研究），依维莫司联合曲妥珠单抗虽延长PFS，却因口腔溃疡、间质性肺炎发生率较高，从安全性角度考量，未能获批该适应症。

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为优化安全性，国内学者针对另一种mTOR抑制剂西罗莫司开展临床评估，研究纳入既往接受过多线系统性治疗（化疗≤3线）且携带PI3K/AKT/PTEN突变的晚期乳腺癌患者。结果显示，西罗莫司可将患者中位PFS从4.3个月延长至7.0个月，目前相关Ⅱ期、Ⅲ期验证性研究正在开展。

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多靶点抑制剂方面，可同时抑制PI3K和mTOR的双靶药物gedatolisib为PIK3CA野生型患者提供了新的循证证据。VIKTORIA-1Ⅲ期研究纳入HR+/HER2-、PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，临床数据显示，“gedatolisib+哌柏西利+氟维司群”三药联合方案的疾病控制效果显著优于单药或双药联合方案。基于该数据，该方案已获FDA优先审评资格。但需关注的是，三药联合方案中3级及以上口腔黏膜炎发生率达25%，后续临床应用中需做好不良反应管理。

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未来展望

综合现有高级别循证医学证据，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，除合并内脏危象或判定为内分泌绝对难治的情况外，多数情况下的优选治疗策略为：以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为基础方案，疾病进展后结合基因组分析结果，联合相应的PAM通路抑制剂。

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最后，徐兵河教授指出PAM通路领域未来学术探索的三个方向：

其一，不良反应的规范化管理。不同类型PAM通路抑制剂的毒性谱（如高血糖、黏膜炎、皮疹等）存在显著差异，国内相关专家共识已相继发布。规范的不良反应预防、监测及处理流程，是保障患者在延长生存期的同时维持良好生活质量的关键。

其二，临床研发管线的前移与聚焦。目前PI3K抑制剂临床布局最为广泛，后续研究将探索其在更早期治疗线数（一线或二线）的应用价值；同时，鉴于当前研发阶段的AKT抑制剂数量有限，该靶点的临床潜力仍有待深入挖掘。

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其三，基于分子标志物的泛肿瘤干预。正如Nature期刊提出的前沿观点：未来肿瘤靶向治疗将逐步突破传统组织学分类界限（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）。以PAM通路突变等底层分子特征为导向的“异病同治”理念，将成为优化肿瘤精准治疗策略的重要基础。

注：本文图源自“南北汇”官方直播平台。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-slb

03月12日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

基于PAM通路的乳腺癌精准诊疗与靶向药物研究进展