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NEC云学院|Obrixtamig全面探索epNEC各线治疗，革新靶向免疫治疗新篇章

03月09日

来源：肿瘤资讯

肺外神经内分泌癌（epNEC）是一种高侵袭性癌症，全球发病率呈上升趋势；晚期患者的一线治疗目前为含铂化疗，但后线治疗缺乏标准方案，总体临床获益有限，存在显著的未满足医疗需求。DLL3作为潜在的生物标志物，在epNEC肿瘤细胞表面呈现广泛表达甚至高表达的特征，主要通过免疫组化进行检测，但目前临床检测应用有限且尚缺乏统一的检测与报告标准。多款DLL3/CD3 T细胞衔接器（TcE）药物正在epNEC人群中开展临床研究，其中，Obrixtamig积极布局epNEC的后线及一线治疗研究，旨在全面评估其在epNEC患者中的安全性与疗效。

【肿瘤资讯】本期活动由复旦大学附属中山医院周宇红教授担任主持，特别邀请中山大学附属第一医院张宁教授、福建省肿瘤医院黄莎教授、复旦大学附属中山医院纪元教授、上海市第一人民医院宋志旺教授、同济大学附属第十人民医院薛俊丽教授，围绕epNEC前沿突破热点展开深入探讨。

DLL3靶向TcE在肺外神经内分泌癌的研发进展

DLL3是Notch信号通路抑制性配体。既往研究提示，DLL3在正常组织中表达极低，但在各类原发部位的epNEC肿瘤细胞表面存在广泛的过表达，大约83%具有DLL3表达（定义为>0%的肿瘤细胞呈DLL3抗体中等至强染色），39%患者具有DLL3高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞呈DLL3抗体中等至强染色）¹。这种差异化表达使DLL3成为epNEC的潜在治疗性靶点。

目前，多款靶向DLL3的TcE类药物正在epNEC后线人群开展早期临床研究。其中，Obrixtamig作为一款DLL3/CD3 IgG样双特异性抗体，在1438.1研究（I期，NCT04429087）中观察到，在DLL3高表达的二线及以后患者中疗效良好且持久，确认客观缓解率（ORR）达40%，中位缓解持续时间（DoR）为7.9个月；且无论原发部位如何，Obrixtamig在DLL3高表达的epNEC患者中均展现出较为均一的抗肿瘤效果¹（图1）。同时，Obrixtamig单药治疗展现出可管理的安全性特征，任意级别/≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为95%/22%，细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等TcE类药物典型毒性多为1-2级，且不良反应特征在不同DLL3表达水平组相似¹（图1）。总体上，Obrixtamig单药用于DLL3高表达epNEC患者的二线及以后治疗展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。

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图1. Obrixtamig在DLL3高表达的二线及以后epNEC患者中的疗效和安全性分析

在此基础上，Obrixtamig率先推进其联合治疗策略在epNEC一线治疗的探索。正在进行的DAREON-7研究旨在评估obrixtamig联合当前标准治疗（SoC，卡铂+依托泊苷）用于DLL3阳性epNEC患者的一线治疗。数据截至2025年8月28日，25例患者（其中22例为epNEC患者）接受了Obrixtamig联合治疗，中位Obrixtamig暴露时间为6.9个月（范围：1.4-12.0）。观察到确认ORR达72%，DCR为88%，中位DoR为8.8个月，6个月DoR率达62%，中位PFS为7.6个月，6个月PFS率为64%，大部分确认的缓解已持续超过6个月且仍处于持续缓解状态，显示出持久的抗肿瘤效果²（图2）。安全性方面，该联合方案展现出可控的安全性特征，未观察到预期外的安全性事件。常见的≥3级治疗期间不良事件（TEAE）主要为血细胞减少症，大部分事件可归因于含铂化疗。Obrixtamig相关不良事件多为1-2级，≥3级Obrixtamig相关不良事件发生率为12%，未发生≥3级CRS或潜在神经毒性（包括ICANS），且无患者因TRAE停止Obrixtamig治疗²（图3）。

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图2. Obrixtamig在DLL3阳性的一线治疗epNEC患者中的疗效分析

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图3. Obrixtamig在DLL3阳性的一线治疗epNEC患者中的安全性分析

目前，Obrixtamig及其他DLL3靶向TcE类药物在epNEC人群开展的研究结果，提示DLL3表达可能作为该类药物用于epNEC各线治疗的患者筛选及疗效预测性指标。在epNEC后线治疗中，DLL3高表达可能提示更高的肿瘤应答。例如，ZG006-003研究（NCT06440057）结果显示，ZG006单药治疗在DLL3高表达组确认ORR达50%，疾病控制率（DCR）为65%，而DLL3低表达组肿瘤应答有限³。这与Obrixtamig在1438.1研究中观察到的结果相似。而在epNEC一线治疗中，DAREON-7研究也规定纳入DLL3阳性患者，以确保疗效结果能够反映靶点结合，识别最可能从Obrixtamig联合治疗策略中获益的患者。总体上，DLL3检测是未来临床应用DLL3靶向TcE用于epNEC治疗的重要基础，相关检测与报告标准亟需通过相关临床研究进一步验证和建立。

灼见领航

Obrixtamig等TcE类药物用于epNEC一线治疗的临床潜力

epNEC长期面临一线方案耐药后有效治疗手段匮乏的困境，DLL3因在该类肿瘤中特异性高表达成为重要治疗靶点。Obrixtamig等DLL3靶向TcE类药物正从后线治疗向一线联合策略推进。基于对epNEC肿瘤细胞表面DLL3的选择性，使Obrixtamig在实现肿瘤特异性杀伤的同时，有效抑制脱靶毒性；同时，Obrixtamig凭借TcE作用机制有效激活T细胞对抗“冷”肿瘤，从而产生持久的抗肿瘤活性。Obrixtamig以单药方案在后线治疗中在DLL3高表达人群中展现出显著疗效，其Q3W给药方案也为其在一线与标准化疗联合提供了可能性。在一线epNEC患者中，Obrixtamig联合治疗方案下ORR可提升至72%，并获得更持久的DoR和PFS。未来，期待Obrixtamig通过III期临床研究进一步探索DLL3靶向TcE类药物联合化疗用于epNEC一线治疗，有望从治疗起始即延长患者PFS，以创新疗法改善患者的总生存期，引领epNEC进入靶向免疫治疗的新篇章。

DLL3靶点检测的临床建立

DLL3靶向TcE类药物的临床研究结果提示，DLL3很可能作为未来临床应用该类药物用于epNEC治疗的疗效预测性生物标志物。然而，目前DLL3检测在临床尚未普及应用，亟需建立标准化的DLL3检测及解读体系。样本层面，肿瘤异质性强、组织量不足、固定时间不当影响DNA和蛋白保存，且肿瘤组织中混杂的炎症细胞、间质细胞会干扰低比例肿瘤组织的检测；技术层面，不同厂家、批次的DLL3抗体存在差异，部分抗体存在交叉反应或对低表达蛋白灵敏度不足；判读标准化层面，染色强度判读因医生和技术平台而异，cut-off值选择缺乏统一标准。建议将DLL3免疫组化检测纳入常规病理评估体系，从样本取材、免疫组化试剂选择到医生判读都要建立严格规范，既要关注染色强度也要关注染色范围，同时需做好内对照和阴阳性质控，避免仅简单报告阳性/阴性而忽略比例评估。

TcE类药物用于epNEC治疗的安全性管理

TcE类药物与CAR-T类药物同属于T细胞定向疗法，治疗可能引起CRS和ICANS风险。然而，与CAR-T类药物相比，TcE类药物引起的CRS/ICANS具有"总体/≥3级事件发生率更低、风险可控"的特点。目前，在DLL3靶向T细胞衔接器临床试验中，观察到CRS事件的发生大多集中于初始阶梯给药阶段，且在给药后1天内发生，具有一定的时间特性，为CRS风险的监测和管理提供了临床证据。此外，TcE类药物引发的潜在神经毒性事件（包括ICANS）少见且级别较低，在支持性管理后可恢复。未来临床管理需关注DLL3靶点相关神经毒性的不确定性、评估联合用药时毒性叠加风险（如感染、败血症、肿瘤溶解综合征）、加强多学科协作，通过精准筛选高危人群、加强症状识别与生物标志物动态监测、建立与ICU的协作转诊机制等优化方向，进一步加强临床对于CRS/ICANS等风险的管理能力。

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参考文献

1. Jaume Capdevila, et al. ASCO 2025 Abstrat #3004.
2. Aman Chauhan et al. NANETS 2025. Poster #C-8.
3. 3. C. Zhao, et al. 2025 ESMO 1707MO.

【审批编号】SW-O_HB-202511-028
【有效期至】2027.3.10
仅供医药相关专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn