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NEC云学院| Obrixtamig对经治epNEC展现持久缓解，DLL3检测有望指示患者潜在获益

03月12日

来源：肿瘤资讯

肺外神经内分泌癌（epNEC）是一种高侵袭性肿瘤，全球发病率呈上升趋势；晚期患者的一线治疗目前以含铂化疗为主，但后线治疗缺乏标准方案，总体临床获益有限，存在显著的未满足医疗需求。DLL3作为潜在的生物标志物，在epNEC中呈现广泛表达甚至高表达的特征，主要通过免疫组化进行检测，但目前临床检测应用有限且尚缺乏统一的检测与报告标准。多款DLL3/CD3 T细胞衔接器（TcE）类药物正在epNEC人群中开展临床研究，其中Obrixtamig积极布局epNEC的后线及一线治疗研究，旨在全面评估其在epNEC患者中的安全性与疗效。

【肿瘤资讯】本期活动由中国医学科学院北京协和医院白春梅教授担任主持，特别邀请郑州大学第一附属医院宋丽杰教授、湖南省肿瘤医院刘振洋教授、河北医科大学第四医院殷飞教授，围绕epNEC前沿突破热点展开深入探讨。

DLL3靶向TcE在epNEC的研发进展

DLL3是Notch信号通路抑制性配体。既往研究提示，DLL3在正常组织中表达极低，但在各类原发部位的epNEC肿瘤细胞表面存在广泛的过表达，大约85%具有DLL3表达（定义为>0%的肿瘤细胞呈DLL3抗体中等至强染色），40%患者具有DLL3高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞呈DLL3抗体中等至强染色）¹。这种差异化表达使DLL3成为epNEC的潜在治疗性靶点。

Obrixtamig是一款DLL3/CD3 IgG样双特异性抗体，在1438.1研究中评估其用于经治epNEC及其他神经内分泌癌患者治疗的临床效果。截至2024年6月21日， Obrixtamig以QW/Q3W给药方案用于二线及以后epNEC患者治疗的总体客观缓解率（ORR）为22%¹。基于DLL3表达情况对疗效数据进行分析，发现Obrixtamig在DLL3高表达患者中展现出更优异且持久的疗效：ORR为40%（95%CI：25-58），疾病控制率（DCR）为67%（95%CI：49-81）¹。同时，1438.1研究广泛纳入了不同原发部位的epNEC，且在具有DLL3高表达的胃肠道神经内分泌癌（GI-NEC，n=14）及泌尿生殖系统神经内分泌癌（GU-NEC,n=12）患者中均观察到了较好的肿瘤缓解，确认的ORR分别达到43%和50%。另一方面，DLL3高表达患者展现出更持久的肿瘤缓解，中位持续缓解时间（DoR）为7.9个月（95%CI：6.2-NE），显著优于低表达组的2.8个月¹（图1）。这些结果初步验证了Obrixtamig作为epNEC二线及以后治疗的强大的临床潜力，同时提示DLL3高表达可能作为DLL3/CD3 T细胞衔接器类药物单药治疗epNEC患者的疗效预测性生物标志物。

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图1 . Obrixtamig在不同DLL3表达水平epNEC患者中二线及以后治疗的疗效分析

安全性方面，Obrixtamig治疗引起的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为95%，≥3级TRAE发生率为22%。最常见的不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）、发热、味觉障碍、乏力和疲劳等¹。值得注意的是，不论DLL3表达水平如何，≥3级CRS发生率均处在较低水平，仅为3%；潜在的神经系统不良事件（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征，ICANS）发生率均较低（任何级别13%，≥3级5%），且两组间分布相似¹（图2）。

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图2 . Obrixtamig在不同DLL3表达水平epNEC患者中二线及以后治疗的安全性分析

目前，Obrixtamig在一项II期Dareon-5研究中，进一步探索其用于DLL3高表达的经治epNEC患者的疗效及安全性。同时，Obrixtamig也通过I期Dareon-7研究率先布局其在DLL3阳性epNEC一线治疗的早期探索，旨在全面评估Obrixtamig用于epNEC患者治疗的临床潜力。

除此之外，其他多款DLL3靶向TcE也在各类经治的神经内分泌癌患者中开展早期临床开发（图3）。例如，ZG006-003研究（NCT06440057）评估了Alveltamig用于经治神经内分泌癌患者的临床效果；结果显示，ZG006单药治疗在DLL3高表达组/低表达组确认ORR为50%/0%，DCR为65%/25%²。DeLLpro-300研究评估了Tarlatamab用于经治前列腺神经内分泌癌（NEPC）的临床效果；结果显示，Tarlatamab在二线及以后DLL3阳性NEPC患者中同样展现出比DLL3阴性患者更好的疗效，ORR为22%/0%，DCR为56%/15%^3,4。早期临床研究结果提示，DLL3表达可能作为DLL3靶向TcE用于epNEC后线治疗的疗效预测指标，但DLL3表达的临床检测及报告标准仍有待进一步建立。

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图3. DLL3靶向TcE类药物用于各类经治神经内分泌癌患者的疗效分析

灼见领航

TcE类药物在epNEC后线治疗中的临床价值

以Obrixtamig为代表的DLL3靶向TcE类药物在经治epNEC患者人群中开展了积极的临床探索。以1438.1研究为例，Obrixtamig在DLL3高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞呈DLL3抗体中等至强染色）的二线及以后epNEC患者的ORR可达40%以上，中位DoR达到7.9个月，相较于低表达组呈现显著的疗效差异。安全性方面，DLL3表达水平与不良反应（尤其是TcE引起的CRS和ICANS风险）发生情况之间的关系同样受到临床专家的格外关注。基于目前公布的临床数据，在1438.1研究中，虽然DLL3高表达组患者的CRS及潜在神经毒性的发生率从数值上略高于DLL3低表达组，但3级及以上发生率低很低，具有可管理的特征。而且应当注意，目前临床研究中纳入的患者数量仍比较有限，未来也有赖于进一步在大人群样本中评估相关的治疗风险。总体上，基于DLL3表达水平进行优势人群的精准筛选是潜在实现Obrixtamig等T细胞衔接器疗效最大化的关键前提，生物标志物驱动的患者分层治疗策略至关重要。

TcE类药物不良反应的风险评估

TcE类药物作为新一代靶向免疫治疗，其安全性特征与传统免疫治疗存在明显差异。临床管理需高度重视以下几点：首先，CRS及ICANS处理经验对许多临床医师而言仍显不足，尤其是对于严重事件的及时分级处理，需建立规范、加强培训，也期待未来临床经验的积累；其次，CRS及ICANS等不良事件风险的有效预测及尽早识别仍存在较大的临床挑战，未来应探索相关生物标志物对风险预测的潜在重要价值；第三，目前观察到CRS事件的发生在给药后具有较明显的时间特征，一般在起始给药后24小时之内发生，而ICANS事件的发生特征仍有待进一步厘清，随着对不同的风险发生特征的进一步认识，应当优化临床对相关风险监测的要求，在保证治疗安全的前提下降低治疗风险。

DLL3表达水平作为生物学指标的检测挑战

基于目前Obrixtamig等DLL3靶向TcE类药物的临床数据，DLL3表达水平应作为未来患者筛选及疗效预测的核心生物学指标。现有证据充分支持这一观点：DLL3高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞呈DLL3抗体中等至强染色）患者的ORR可达40%以上，而低表达者（<50%）ORR几乎为零。然而，在epNEC患者中进行DLL3检测仍面临多重挑战：样本可及性方面，需确保活检标本质量足以进行准确评估；检测流转时间需优化以不影响治疗决策时效；检测方法及平台的可及性存在差异，不同药物可能对应不同检测标准；报告解读标准尚未统一，需要病理科或检测中心专家参与制定统一标准。耐药机制监测也是未来方向——若早期检测到DLL3表达消失提示TcE类药物失效，可及时换用其他药物；若DLL3仍阳性但出现T细胞耗竭，也需调整治疗策略。

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参考文献

1. Jaume Capdevila, et al. ASCO 2025 Abstrat #3004.
2. C. Zhao, et al. 2025 ESMO 1707MO.
3. Rahul Raj Aggarwal et al. JCO 42, 5012-5012(2024).
4. Rahul Aggarwal et al. CLINICAL CANCER RESEARCH: July 21, 2025.

【审批编号】SC-CN-18484
【有效期至】2027.3.12
仅供医药相关专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-bear
排版编辑：肿瘤资讯-vicky