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薛宏伟教授：持久疗效，安全可控——泽布替尼治疗R/R CLL/SLL的6年随访数据再证持久获益

03月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种常见的惰性B细胞恶性肿瘤。复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者的治疗选择有限，传统化疗方案疗效欠佳且毒性较大。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为R/R CLL/SLL的标准治疗选择。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过结构优化旨在实现更高的靶点选择性，从而降低脱靶毒性风险并提升疗效。

Ⅲ期ALPINE研究此前证实，泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）方面展现出显著优势，且安全性更优^[1]。研究结束后，符合条件者进入长期扩展研究（LTE1），继续接受泽布替尼治疗或进行生存随访。近期，ALPINE研究及其延伸的LTE1研究公布了合计长达约6年的随访数据，进一步验证了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中的长期疗效与安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对此研究结果进行解读与评述，主要内容如下。

近6年随访显示：泽布替尼为R/R CLL/SLL患者带来持久PFS获益

ALPINE研究是一项随机、对照Ⅲ期临床试验（NCT03734016），入组了R/R CLL/SLL患者。后续开展的LTE1长期扩展研究（NCT04170283）允许ALPINE研究中泽布替尼组的患者选择进入，以继续治疗或仅接受生存随访。

此次事后分析纳入了ALPINE研究泽布替尼组的全部327例患者，并整合了LTE1研究的长期随访数据。在LTE1中，患者延续原方案剂量接受泽布替尼治疗。安全性评估每3个月进行一次；疗效评估至少每6个月进行一次。

患者基线特征与既往报道一致，中位年龄67.0岁（范围35~90岁）。既往中位治疗线数为1线（平均1.7线，范围1~6线）。13.8%的患者存在del(17p)高危遗传学异常。

截至2025年4月1日，两项研究合并分析的中位随访时间为54.2个月，最长随访达73.5个月。疗效方面，在所有患者中，中位PFS为52.5个月。60个月PFS率为47.3%；经校正COVID-19相关干扰后，60个月PFS率升至50.4%。

在del(17p)高危亚组中，泽布替尼同样显示出持续疗效：中位PFS为49.9个月，60个月PFS率为38.2%，经COVID-19影响调整后60个月PFS率为40.5%，与总体人群数据接近。

随着随访时间延长，患者缓解深度持续增加。ALPINE研究结束时，完全缓解伴骨髓不完全恢复（CR/CRi）率为11.6%。经过约12个月的扩展随访后，CR/CRi率提升至12.8%（95%CI：9.4~17.0）。期间，有4例既往评估为部分缓解（PR）的患者在后续疗效评估中达到CR/CRi，其中3例患者达CR，1例患者达CRi。

安全性分析纳入ALPINE及LTE1研究中接受治疗的324例患者。中位治疗暴露时间为52.5个月（范围0.39~73.4个月）。79.9%的患者接受泽布替尼治疗≥24个月，显示出良好的治疗依从性。45例del(17p)患者的中位治疗暴露时间为40.7个月（范围0.39~73.4个月）。

不良事件（AE）方面，60.2%的患者发生严重AE。79%的患者发生≥3级AE，其中治疗相关≥3级AE发生率为42.3%。因AE导致停药的比例为20.4%。14.5%的患者发生致死性治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见死亡原因为感染（占全部患者的9%）。del(17p)亚组的安全性与总体人群基本一致，未发现新的安全性问题。随着随访时间延长，各类重点关注的AE发生率逐年保持稳定，未观察到新的安全性信号。

综上所述，经过近6年随访，泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中展现出持久的疗效，PFS获益显著且缓解深度持续增加。同时，其长期安全性特征稳定可控，患者耐受性良好。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

CLL/SLL是一种惰性B细胞淋巴瘤，多数患者一线治疗后仍会出现复发或进展。R/R CLL/SLL，尤其伴del(17p)等高危因素者，治疗难度大，传统化疗疗效有限，生存获益不佳。BTK抑制剂的出现为这类患者带来了治疗突破。其中，泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其更高的靶点选择性及更低的脱靶效应，在前期研究中已显示出优于一代BTK抑制剂的疗效与安全性。

此次公布的ALPINE与LTE1研究长期随访数据，进一步巩固了泽布替尼在R/R CLL/SLL治疗中的地位。疗效上，泽布替尼为患者提供了持久的疾病控制，中位PFS达52.5个月，60个月PFS率接近50%。值得注意的是，del(17p)高危亚组的疗效与总体人群相当，中位PFS近50个月，60个月PFS率超过38%，提示泽布替尼可能是该类高危患者的优选治疗。此外，CR/CRi率随治疗时间延长而持续提高，表明泽布替尼能够诱导深度且持久的缓解，而深度缓解与患者长期生存密切相关。

安全性方面，泽布替尼的长期安全性特征稳定可控。在近6年治疗中，患者中位治疗暴露时间超过52个月，近八成患者治疗时间≥24个月，体现了良好的长期治疗耐受性。研究中，≥3级治疗相关AE发生率为42.3%，因AE停药比例低于25%。各类重点关注AE发生率保持稳定，未出现新的安全信号。del(17p)亚组的安全性也与总体人群一致，说明高危因素未影响其安全性特征。

总之，ALPINE及LTE1研究的长期随访数据，有力证实了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有持久的疗效和稳定的安全性。这为泽布替尼在该领域的临床应用提供了更坚实的循证依据，也为惰性淋巴瘤的长期慢病化管理提供了新思路。未来，随着更多联合治疗方案的研究及真实世界证据的积累，泽布替尼有望为更多R/R CLL/SLL患者，尤其是高危患者，带来更长的生存时间和更高的生活质量。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Constantine Tam, Andrzej Mital, Robert Weinkove, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood 2025; 146 (Supplement 1): 2123.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

03月05日

张医生

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种常见的惰性B细胞恶性肿瘤。