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邓婷芬教授：精准联合，新一代高选择BTK抑制剂联合维奈克拉攻克高危初治CLL/SLL患者治疗难题

03月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗已迈入靶向时代，但携带del(17p)和/或TP53异常的患者，因其对传统化疗免疫方案反应不佳且预后较差，一直是临床上面临的挑战性群体。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与BCL-2抑制剂±CD20单抗的方案在初治（TN）CLL/SLL中展现出良好的疗效，成为CLL治疗领域的研究热点。然而，既往多数研究纳入的TP53异常患者有限，导致该类高危患者中的治疗缺乏足够的数据支持。全球III期SEQUOIA研究D队列（Arm D）评估了新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼联合维奈克拉（ZV）方案在TP53 异常TN CLL/SLL患者中的疗效与安全性，为该类患者的治疗提供了有力的循证医学证据。【肿瘤资讯】特对该研究主要结果进行整理，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行点评，以飨读者。

ZV方案治疗TP53异常TN CLL/SLL疗效显著，ORR达99%

SEQUOIA研究Arm D队列共纳入114例TP53异常或非TP53异常TN CLL/SLL患者，其中66例（58%）为TP53异常患者。受试者自第1周期起接受泽布替尼（160mg，每日两次）治疗，自第4-28周期接受维奈克拉治疗（每日1次，剂量逐步递增至400mg），随后接受泽布替尼单药治疗直至疾病进展（PD）、达到不可检测微小残留病（uMRD）指导的停药标准或出现不可耐受的毒性反应。研究主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、uMRD和安全性。

中位随访31.2个月，意向治疗（ITT）人群中位PFS未达到，24个月PFS率达92%。TP53异常患者24个月PFS率为94%，非TP53异常患者24个月PFS率为89%。TP53异常患者36个月PFS率仍维持在88%的高水平。ITT人群中位OS为达到，估计24个月OS率为96%。

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图1. SEQUOIA研究D组患者PFS.（A）总人群PFS，（B）TP53异常/非TP53异常患者PFS

在ITT人群中，ORR为97%，其中完全缓解/伴不完全血细胞恢复的完全缓解（CR/CRi）率达48%。TP53异常患者和非TP53异常患者ORR分别为99%和96%，CR/CRi率分别为47%和49%。获得CR/CRi的患者中，64%的患者达到外周血MRD阴性。

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图2. SEQUOIA研究D组患者ORR（A）和外周血uMRD率（B）

在ITT人群中，外周血MRD阴性（uMRD）率为59%，TP53异常与非TP53异常患者uMRD率分别为59%和60%。随着治疗时间的推移，外周血uMRD率升高——TP53异常患者第16个疗程时外周血uMRD 率为 21%，第28个疗程时升高至49%；非TP53异常患者第16个疗程时外周血uMRD 率为 43%，第28个疗程时增加至60%。

安全性方面，泽布替尼联合方案整体表现良好。最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为COVID-19（54%）、腹泻（41%）和挫伤（32%）。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（17%）和高血压（10%）。房颤发生率较低，任何级别房颤发生率仅为3%，且未发生心脏相关死亡事件。因不良事件导致的治疗中断率仅为8%。

专家点评

邓婷芬教授

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

邓婷芬教授：TP53异常CLL患者传统化疗免疫方案治疗通常疗效不佳，临床存在较大未满足的治疗需求。SEQUOIA研究Arm D队列，纳入大量TP53异常CLL患者，其结果的公布不仅填补了该高危人群缺乏大规模循证医学证据的空白，更深刻揭示了新一代高选择性 BTK 抑制剂泽布替尼在联合治疗中的价值。

研究结果显示，无论患者是否存在TP53异常，均能从ZV方案中获得相同深度、持久缓解和生存获益。ITT人群97%的ORR 和 48% 的CR/CRi率令人鼓舞，而且，TP53异常与非TP53异常患者外周血uMRD率均为59%，提示泽布替尼联合维奈克拉方案可实现更彻底的清除，为高危患者迈向“临床治愈”提供了坚实基础。

另外，泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过精准的分子结构优化实现了卓越的激酶选择性，最大限度减少了因脱靶效应引起的不良事件。该研究显示，ZV方案安全性良好，且心脏事件发生率较低，确保了整体治疗疗效。

总的来说，泽布替尼联合维奈克拉方案不仅为 TP53 异常的初治 CLL 患者提供了“攻坚武器”，更凭借其高效、低毒、深度清除的特性，为未来实现功能性治愈和无治疗生存奠定了坚实的理论与实践基础。我们相信，随着ZV等高效、安全的联合方案在临床的广泛应用，CLL患者的长期生存和生活质量必将得到进一步的提升。

参考文献

Mazyar Shadman , Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 43, 2409-2417(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-杨翠
排版编辑：肿瘤资讯-Sally