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【Exp Hematol Oncol.】小细胞肺癌免疫治疗：突破瓶颈，寻找新希望

02月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占所有肺癌病例的15%，其发生与吸烟密切相关。该肿瘤具有增殖迅速和早期转移的生物学特性，导致大多数患者在确诊时已处于广泛期。尽管SCLC对初始治疗反应较好，但疾病复发几乎不可避免，患者长期生存率较低。近年来，免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，为SCLC患者提供了新的治疗选择。2025年发表于Experimental Hematology & Oncology杂志的一篇综述，系统梳理了SCLC免疫治疗的研究现状、临床困境及未来发展方向。【肿瘤资讯】小编整理其中部分内容，以飨读者。

免疫荒漠：SCLC肿瘤微环境的抑制特征

SCLC的肿瘤免疫微环境（TIME）具有独特的免疫抑制特征，这解释了为何免疫治疗疗效不及非小细胞肺癌（NSCLC）。

首先，CD8⁺ T细胞（细胞毒性T淋巴细胞，CTL）在SCLC中的浸润显著低于肺腺癌和肺鳞癌，可能部分源于关键趋化因子CCL5的表达降低导致免疫细胞招募不足。除了数量上的耗竭外，浸润SCLC的CD8⁺ T细胞常表现出功能耗竭，其特征为PD-1表达升高，从而削弱细胞毒性活性并促进免疫逃逸。另外，SCLC中MHC-I表达的频繁缺失或下调进一步削弱了抗原呈递，从而损害CD8⁺ T细胞的功能。

其次，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进展中也发挥着关键作用。巨噬细胞可呈现不同的功能状态：M1型巨噬细胞攻击肿瘤细胞，而M2型巨噬细胞则支持肿瘤生长。M2样巨噬细胞的存在与小细胞肺癌（SCLC）患者的生存期呈负相关，提示促进M2向M1表型转化可能是一种潜在的治疗策略。

此外，尽管肺部自然杀伤（NK）细胞数量丰富，但在SCLC中活性受抑，使其难以发挥免疫监视作用。加之调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的富集，通过多种机制抑制T细胞活化，共同构成了SCLC的免疫抑制网络。

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一线基石：免疫联合化疗的确立

自IMpower133研究发表以来，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线标准治疗。该研究中，阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷将中位总生存期（OS）从10.3个月延长至12.3个月，中位无进展生存期（PFS）也从4.3个月提升至5.2个月，且未增加严重不良反应发生率。这一突破开启了SCLC免疫治疗的新纪元。

此后，多项III期临床试验相继验证了类似策略的疗效。CASPIAN研究显示度伐利尤单抗联合化疗的中位OS达12.9个月，RATIONALE-312研究中替雷利珠单抗联合化疗的中位OS为15.5个月，ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合化疗更是达到15.4个月。其他药物如阿得贝利单抗（CAPSTONE-1）和特瑞普利单抗（EXTENTORCH）也取得了阳性结果，中位OS分别为15.3个月和14.6个月。这些数据共同确立了免疫联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的标准地位。

值得注意的是，CTLA-4抑制剂在SCLC中的应用并不顺利。CASPIAN研究的亚组分析显示，度伐利尤单抗联合替西木单抗（CTLA-4抑制剂）及化疗并未改善OS。CA184-156研究中，伊匹木单抗联合化疗同样未能带来生存获益。这提示CTLA-4抑制剂激活外周T细胞的作用，可能难以有效克服SCLC肿瘤微环境中的免疫抑制屏障。

多维探索：联合治疗的新方向

在标准免疫化疗基础上，研究者探索了多种联合策略以进一步提升疗效。抗血管生成治疗是其中最具前景的方向之一。ETER701研究开创了贝莫苏拜单抗、安罗替尼联合化疗的四药模式，中位PFS达6.9个月，中位OS达到19.3个月。然而，该方案的治疗中断率较高，毒性管理仍是临床应用中需要重点关注的问题。

放疗与免疫治疗的联合也取得了重要进展。ADRIATIC研究针对局限期SCLC（LS-SCLC），证实同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗，可将中位OS从33.4个月延长至55.9个月，中位PFS从9.2个月提升至16.6个月。MATCH研究则探索了低剂量放疗联合免疫治疗的策略，中位PFS达6.9个月，且可能通过增加干细胞样CD8+ T细胞比例增强抗肿瘤活性。

在预防性脑照射（PCI）方面，海马回避技术（HA-PCI）可在保护认知功能的同时维持疗效，或可改变ES-SCLC的治疗实践，尤其适用于接受免疫治疗且担心认知损伤的患者。

靶向突破：新兴治疗策略

DLL3是SCLC中最具代表性的新兴治疗靶点，其在肿瘤中高表达而在正常组织中几乎不表达，且与ASCL1亚型密切相关。针对DLL3的治疗策略经历了从抗体药物偶联物（ADC）到双特异性T细胞衔接器（BiTE）的演进。Rova-T作为靶向DLL3 的ADC，在TRINITY研究中客观缓解率（ORR）达42%，但随后的TAHOE和MERU研究未能证实其生存获益，且毒性显著。

塔拉妥单抗作为首款靶向DLL3 的BiTE，在DeLLphi-300研究中展现了令人鼓舞的疗效。在≥10mg剂量组中，ORR为25%，中位OS达17.5个月，主要不良反应为可管理的细胞因子释放综合征。目前，塔拉妥单抗已获批用于既往接受过化疗的SCLC患者，标志着SCLC进入了T细胞衔接器治疗时代。

PARP抑制剂是另一重要方向。尽管SCLC中BRCA突变罕见，但肿瘤对PARP抑制剂敏感，可能与谱系特异性癌蛋白降解有关。更为重要的是，PARP抑制剂可激活先天免疫通路，上调PD-L1表达，将"免疫沙漠"转化为"免疫富集"肿瘤。另外，TIGIT抑制剂、表观遗传疗法、Trop-2 ADC等新兴策略均在临床研究中展现出潜力，丰富了SCLC的治疗武器库。

小结

SCLC免疫治疗正从"无药可用"走向"多药可选"，但距离"治愈"仍有漫长道路。随着塔拉妥单抗等创新药物的获批、ADRIATIC研究对局限期SCLC治疗格局的重塑，以及分子分型指导的精准治疗逐步落地，SCLC患者正迎来前所未有的治疗希望。

然而，挑战依然严峻：如何克服原发性及获得性耐药、如何优化联合方案以平衡疗效与毒性、如何筛选优势人群实现精准治疗，仍是亟待解决的关键问题。未来，随着基础研究的深入、新型靶点的挖掘以及治疗模式的优化，持续的基础与临床转化研究终将推动这一侵袭性肿瘤从"难治"走向"可控"，乃至最终实现"治愈"的目标。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初

参考文献

Zhong J, Jie G, Qin H, Li H, Chen N, Aerxiding P, Zou X, Niu X. Immunotherapy for small cell lung cancer: current challenges and prospects. Exp Hematol Oncol. 2025 Nov 5;14(1):130. doi: 10.1186/s40164-025-00720-wIF: 13.5 Q1 . PMID: 41194225; PMCID: PMC12590821.