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晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂：使用时机越早越好吗？——SONIA研究深度解析

02月28日

来源：肿瘤资讯

在激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC）的治疗领域，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为一线标准方案。这一标准的确立基于PALOMA、MONALEESA、MONARCH系列等多项注册临床试验——此类研究证实，相较于单纯内分泌治疗，CDK4/6i联合内分泌治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。然而，既往研究主要对比CDK4/6i联合内分泌治疗与安慰剂联合内分泌治疗的疗效，并未直接针对CDK4/6i用药时机展开探索。在临床实践中，一线即刻使用CDK4/6i，是否在总生存期（OS）上优于先采用单纯内分泌治疗、待疾病进展后将CDK4/6i保留至二线使用的策略？随着新型治疗药物逐步应用于临床，如何优化药物使用顺序以实现疗效最大化、毒性最小化，具有重要的临床价值与卫生经济学意义。基于此背景，研究者发起了SONIA试验，旨在通过严谨的随机对照设计，评估对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线使用CDK4/6i的长期疗效是否优于二线使用。

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研究方法：基于治疗策略的随机对照设计

SONIA试验是一项在荷兰74家医院开展的多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验。研究纳入既往未接受过晚期系统性治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者，入组患者不限绝经状态，涵盖绝经前（需接受卵巢功能抑制）与绝经后女性。

与常规药物临床试验不同，SONIA试验并非单纯对比药物疗效，而是聚焦两种序贯治疗策略的优劣。共1050例患者按1:1比例随机分配至以下两组：

一线联合策略组（干预组）：一线接受非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6i治疗；疾病进展后，二线接受氟维司群单药治疗。
二线联合策略组（对照组）：一线接受AI单药治疗；疾病进展后，二线接受氟维司群联合CDK4/6i治疗。

该研究设计的核心要素为强制交叉设计，即对照组患者在二线治疗时必须接受CDK4/6i治疗。这一设计确保研究能够直接回答“CDK4/6i何时介入疗效最佳”的问题，而非是否应使用CDK4/6i。其中91.2%的患者使用哌柏西利，少数患者使用瑞波西利或阿贝西利。

研究主要终点设定为PFS2（从随机化开始至二线治疗疾病进展、死亡或启动化疗的时间），用于评估两种策略对前两线治疗总时长的控制效果；关键次要终点为OS，这也是评估肿瘤患者长期获益的“金标准”。

研究结果：生存获益无差异，毒性与成本差异显著

截至2024年9月1日，研究中位随访时间达58.5个月。数据分析显示，尽管一线使用CDK4/6i在PFS2方面取得了具有统计学意义的微弱优势，但这一优势并未转化为总生存期的实质性获益。

1. 总生存期（OS）结果

在意向治疗人群（ITT）中，两组生存曲线高度重合，且差异无统计学意义（HR=0.91；95% CI：0.77~1.07；P=0.24）：

一线联合组：中位OS为47.9个月（95% CI：44.0~54.3）。
二线联合组：中位OS为48.1个月（95% CI：44.7~52.0）。

这表明对于整体研究人群而言，将CDK4/6i延迟至二线使用并未损害患者的长期生存。

图1 意向治疗人群总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线图

2. PFS2与其他疗效指标

PFS2： 一线联合组中位PFS2为31.9个月，二线联合组为26.7个月，差异约5个月（P=0.01）。尽管该差异具有统计学意义，但在近5年的总生存期背景下，其临床价值有限。
至化疗时间：两组至首次化疗的时间无显著差异（34.4个月 vs 32.4个月）。

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图2 意向治疗人群接受两线治疗后无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲线图

3. 安全性与药物暴露情况

一线使用CDK4/6i使患者承受了更高的治疗相关毒性：

不良事件：一线联合组3级及以上不良事件总例次达3,400次，显著高于二线联合组的2,242次。
用药时长：一线联合组患者接受CDK4/6i治疗的中位时长为23.0个月，而二线联合组仅为8.5个月。这意味着一线策略使患者暴露于药物毒性的时间增加了近15个月。

4. 亚组分析：绝经状态的影响

事后亚组分析揭示了人群异质性对治疗反应的潜在影响，其中绝经状态是唯一出现显著交互效应的亚组：

绝经后患者（n=905）：占总人群的86%，结果与总体一致，一线与二线使用CDK4/6i的OS无显著差异（46.9个月 vs 49.7个月）。
绝经前患者（n=145）：占总人群的14%，一线使用CDK4/6i组的生存获益显著优于二线组（HR=0.53；95% CI：0.32~0.87）。这提示绝经前患者或可从更早期的强化治疗中获益。

讨论：如何解读SONIA试验结果？

SONIA试验结果对肿瘤学领域“高效药物应尽早使用”的传统理念提出了挑战。结合《JAMA Oncology》同期发表的社评，需从科学性、适用范围及局限性等多维度对该结果进行解读。

治疗降级的可行性与个体化分层
SONIA试验证实，对于绝大多数绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，将CDK4/6i保留至二线使用是一种安全的治疗降级策略——该策略既未牺牲患者生存期，还显著降低了不良反应发生率与治疗成本。这为临床医生提供了重要决策依据，尤其对于肿瘤负荷较小、无内脏危象的患者，一线单药内分泌治疗仍是合理选择。
绝经前患者的特殊性
尽管研究总体结果为阴性，但绝经前患者在一线使用CDK4/6i时展现出显著的OS获益，这可能与绝经前乳腺癌具有更强的侵袭性生物学特征（如Ki-67指数更高、Luminal B亚型占比更高）相关。此外，相关循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示，基线ctDNA水平较高的患者更易从一线CDK4/6i治疗中获益，这提示未来的治疗策略需基于生物标志物与患者特征实施精准分层。
药物种类的特异性
SONIA试验中90%以上的患者使用哌柏西利，而在既往一线注册研究中，瑞波西利和阿贝西利均显示出OS获益趋势，哌柏西利则未在PALOMA-2等研究中证实一线OS获益。因此，SONIA试验结论是否可完全外推至所有CDK4/6抑制剂仍存争议。
医疗环境与药物可及性
该研究在荷兰开展，该国医疗体系可保障患者在二线治疗时100%获得CDK4/6i。然而，在全球多数医疗资源分布不均的地区，若一线未使用CDK4/6i，患者可能因疾病快速进展或经济原因丧失二线使用该药物的机会。因此，推迟CDK4/6i使用的策略，必须建立在二线治疗能够顺利应用的前提上。

小结

SONIA试验及其长期随访结果，为晚期乳腺癌治疗策略制定提供了关键的高级别循证依据。研究证实，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者群体中，一线使用CDK4/6i相较于二线使用，并未带来总生存期的延长，且伴随更高的毒性与治疗成本。这一结果支持对特定人群（主要为绝经后患者）采取更灵活的序贯治疗策略：一线采用单药内分泌治疗，将CDK4/6i保留至二线使用。但对于绝经前患者或具有高危生物学特征的患者，一线联合治疗仍应作为标准推荐。未来临床实践需更注重基于生物标志物与患者临床特征的个体化决策，平衡患者疗效与生活质量。

参考文献

1. Wortelboer N, van Ommen-Nijhof A, Konings IR, et al. Overall Survival With First-Line vs Second-Line CDK4/6 Inhibitor Use in Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online February 19, 2026.Valenza C, Burstein HJ. Lessons From the SONIA Trial on Timing of CDK4/6 Inhibitors in Advanced Breast Cancer-The Sooner, the Better?. JAMA Oncol. Published online February 19, 2026.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-slb

02月28日

杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

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