首页 > 文章详情

Afuresertib联合氟维司群有望破局内分泌耐药，徐兵河院士团队HR+/HER2-晚期乳腺癌Ib期研究登《自然·通讯》

02月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年，国际权威学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了一项评估口服泛AKT抑制剂Afuresertib联合氟维司群，治疗既往接受过治疗的激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者的Ib期临床试验结果。该研究为LAE205INT3101研究的Ib期部分，由中国医学科学院肿瘤医院国家癌症中心徐兵河院士牵头开展，相应的III期AFFIRM-205研究正在进行中。

研究结果显示，afuresertib联合氟维司群，在既往接受治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，表现出具有临床意义的抗肿瘤活性和总体可控的安全性，为PI3K–AKT–PTEN通路的进一步临床开发提供了新的证据支持。【肿瘤资讯】特此整理，以飨广大临床医生与科研工作者。

屏幕截图_28-2-2026_145713_www.nature.com.jpeg

聚焦PI3K–AKT–PTEN通路：AKT抑制或是内分泌耐药后的关键切入点

HR阳性乳腺癌中，PI3K–AKT–PTEN信号轴是最核心的致癌与耐药通路之一。超过50%的HR阳性、HER2阴性肿瘤存在PIK3CA、AKT1或PTEN异常，这些分子改变不仅参与肿瘤生长和存活，还可通过配体非依赖性雌激素受体激活等机制推动内分泌耐药。

作为一种口服、ATP竞争性泛AKT抑制剂，afuresertib可抑制AKT三种亚型，并在机制上被认为具有较高激酶选择性。研究者在文中提出，较高的选择性理论上有望减少对葡萄糖代谢的干扰，从而降低高血糖等相关毒性风险，这也是该药与同类AKT抑制剂比较时的重要关注点之一。

研究设计清晰，受试人群具有较强临床现实意义

研究纳入的是经细胞学或组织学证实的HR阳性、HER2阴性复发性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。入组患者需既往接受过1至2线全身治疗，其中至少包含1线内分泌治疗（可合并或不合并CDK4/6抑制剂）；或者在晚期阶段接受过1线化疗后，再接受2线内分泌治疗。值得注意的是，研究并未将PIK3CA/AKT1/PTEN通路突变设定为入组前提，因此其人群构成更接近日常临床实践。

给药方案方面，患者接受afuresertib 125 mg每日一次口服，联合氟维司群500 mg肌注（第1、15、29天给药，此后每28天一次）。如未出现严重毒性，则持续按4周为一周期治疗。

研究共筛选45例患者，最终31例符合条件并接受治疗。患者中位年龄为54岁，90.3%为亚洲人，96.8%为女性；64.5%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，71.0%接受过1线既往系统治疗，29.0%接受过2线治疗。另有29.0%的患者既往接受过晚期阶段化疗，93.5%接受过内分泌治疗。分子特征方面，58.1%存在PIK3CA/AKT1/PTEN异常，29.0%存在ESR1突变。

主要疗效终点达到预期，PFS信号值得关注

截至2024年10月24日数据截止时，中位随访时间为16.9个月。研究者按RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR，主要终点）为25.8%（90% CI 13.5–41.8），其中8例达到部分缓解，17例疾病稳定，6例疾病进展。中位缓解持续时间为9.1个月，临床获益率（CR/PR或疾病稳定持续至少24周）达到71.0%。、

在生存结局方面，31例患者中有21例发生影像学进展，尚无患者死亡；研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95% CI 5.6–13.6），6个月和12个月PFS率分别为60.8%和35.8%。

对于这组数据，作者在讨论部分也进行了谨慎的横向参照：afuresertib联合氟维司群的ORR为25.8%，与CAPItello-291研究中capivasertib联合氟维司群的22.9%相近；而本研究的临床获益率为71.0%，数值上高于CAPItello-291中的51.3%；中位PFS 8.2个月，也在数值上高于CAPItello-291总体人群的7.2个月及中国队列的6.9个月。不过，作者同时明确指出，跨试验比较需要谨慎，且本研究为单臂Ib期试验，缺乏对照组，结果的解释和外推均存在局限。

生物标志物分析

在有可评估样本的29例患者中，18例为生物标志物阳性（即存在PIK3CA/AKT1/PTEN异常），11例为阴性。结果显示，生物标志物阳性患者的ORR为33.3%，高于阴性患者的9.1%；但在PFS方面，阴性患者的中位PFS为8.2个月，反而略长于阳性患者的7.3个月。相应的临床获益率分别为66.7%和81.8%。它提示afuresertib的潜在获益并不必然局限于PIK3CA/AKT1/PTEN基因异常患者，也反映出“AKT通路活化”与“基因层面是否检测到经典突变”之间并非完全等同。作者进一步指出，未来仍需探索更广义的预测标志物，例如蛋白表达层面或功能性通路激活状态，以更精准地筛选获益人群。

ESR1突变亚组同样值得关注。研究显示，ESR1突变患者较野生型患者具有更高的ORR（33.3% vs 20.0%）和更高的临床获益率（77.8% vs 70.0%）；其中，在同时合并ESR1突变及PIK3CA/AKT1/PTEN异常的7例患者中，有3例达到客观缓解，6例获得临床获益，中位PFS为8.2个月。

尽管样本量有限，不能做出确定性结论，但这一信号仍具有启发意义：在AI耐药后逐渐富集的ESR1突变人群中，AKT抑制是否可能成为内分泌联合策略中的一个重要补充，值得后续研究进一步验证。

安全性

安全性方面，31例患者均发生了任意级别不良事件，29.0%出现3级及以上不良事件。最常见的任意级别不良事件为高血糖（51.6%）、腹泻（45.2%）和皮疹（41.9%）。最常见的3级及以上不良事件包括腹泻（9.7%）、ALT升高（6.5%）、AST升高（6.5%）和GGT升高（6.5%）。仅1例患者发生严重不良事件（肺炎/间质性肺炎），未出现因不良事件导致的死亡。

更值得临床关注的是，尽管任意级别高血糖发生率达到51.6%，但本研究中未观察到3级及以上高血糖；同时，仅1例患者出现3级及以上皮疹（3.2%）。此外，12例患者因不良事件出现剂量中断，2例进行afuresertib减量，但没有患者因不良事件而永久停用afuresertib或氟维司群。

小结

总体而言，LAE205INT3101研究Ib期结果提示，afuresertib联合氟维司群在既往接受过内分泌治疗、可合并既往CDK4/6抑制剂暴露的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，展现出具有临床前景的抗肿瘤活性与可管理的安全性。对于当前正处于“后CDK4/6时代”治疗重构阶段的HR阳性晚期乳腺癌而言，这一结果进一步强化了PI3K–AKT–PTEN通路作为关键干预靶点的临床地位，也为未来更精准的分层治疗提供了新的思路。

参考文献

Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun (2026).

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

03月02日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅