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SMART方案：BTK抑制剂联合利妥昔单抗和来那度胺治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的真实世界研究

02月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，约占所有病例的30%-40%^[1]。当前标准治疗方案R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）可使约70%的初治患者获得长期生存^[2]。然而，对于老年或身体状况不佳（unfit）的患者，治疗选择极为有限。传统化疗的毒副作用是导致老年患者预后不佳的主要原因，因此开发低毒高效的非化疗方案成为该领域的迫切需求。

关键临床问题：如何为不适合强化疗的老年或虚弱DLBCL患者提供有效且耐受性良好的治疗方案？

近年来，分子靶向药物的发展为这一难题提供了新思路。BTK抑制剂（BTKi）通过阻断B细胞受体信号通路抑制淋巴瘤细胞增殖，来那度胺作为免疫调节剂可增强抗肿瘤免疫应答，利妥昔单抗则靶向CD20抗原。三药联合的SMART方案（Sequential or Chemo-free induction using a BTK inhibitor, Lenalidomide, and Rituximab）理论上可实现协同抗肿瘤效应，同时避免化疗相关毒性。Smart Start试验已证实伊布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺（iR2方案）在新诊断非生发中心B细胞样（non-GCB）型DLBCL中疗效显著，但伊布替尼在老年患者中房颤、出血等不良反应发生率仍有改善的空间。新一代BTK抑制剂奥布替尼和泽布替尼具有更高的BTK选择性，脱靶效应更少，安全性更优。基于此，浙江大学医学院附属第一医院血液科俞文娟教授团队开展了这项真实世界回顾性研究[3]，系统评估SMART方案在该院老年或unfit患者中的应用价值。

SMART研究：BTKi+利妥昔单抗+来那度胺

本研究为单中心、真实世界开展的回顾性分析，纳入84例老年或虚弱初治DLBCL患者。中位年龄78岁（48-96岁），其中70-80岁的患者占52.4%，>80岁的患者占36.9%。Ann Arbor分期III-IV期的患者占56.0%，non-GCB型患者占82.1%。35.7%的患者为双表达，4.8%患者为双打击。

所有患者接受SMART方案治疗，21天为一个周期，进行6-8个周期，直至出现严重不良事件或无法耐受。根据所使用的BTK抑制剂不同，分为两个亚组：OR2（奥布替尼+利妥昔单抗+来那度胺）方案组（51例，60.7%）和ZR2（泽布替尼+利妥昔单抗+来那度胺）方案组（33例，39.3%）。主要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性。

SMART：ORR 91.9%，中位PFS 32.4个月

在可评估疗效的62例患者中，ORR达到91.9%，其中CRR 66.1%。中位随访13.5个月（范围2.5-42.2月），中位PFS为32.4个月，1年和2年的PFS率分别为85.3%和63.3%。中位OS未达到，估计的1年、2年和3年OS率分别为93.4%、85.1%和84.7%。

亚组分析显示，OR2 vs ZR2疗效相当。OR2组（41例可评估）的CR率为63.4%，ORR为87.8%，中位PFS未达到，1年和2年PFS率分别为79.2%和57.3%。ZR2组（21例可评估）的CR率为71.4%，ORR为 100%，中位PFS为32.4个月，1年和2年PFS率分别为89.6%和78.6%。两组的中位OS均未达到。两组生存获益无显著差异（P>0.05）。

SMART：安全性良好

血液学毒性：中性粒细胞减少是最常见的≥3级不良事件，发生率为54.8%（46/84）。≥3级贫血和血小板减少的发生率均为4.8%（各4例）。

非血液学毒性：肺部感染是最值得关注的≥3级非血液学不良事件，发生率为11.9%（10/84）。高尿酸血症（21.4%）和血肌酐升高（20.2%）多为1-2级，可通过对症处理控制。

治疗调整与停药：来那度胺和泽布替尼分别需要剂量调整的患者为2例和4例，奥布替尼无需剂量调整。平均相对剂量强度：来那度胺98.81%（±7.82%），泽布替尼97.62%（±10.71%）。10.8%（9/84）的患者永久停药，其中6.0%因严重不良事件停药，4.8%因不耐受停药。3.5%（3例）因不良事件减量，17.9%（15例）曾暂停治疗。总体而言，该方案耐受性良好，多数不良事件可通过支持治疗、剂量调整或暂停用药管理。

对于年龄>60岁或虚弱无法耐受化疗的初治DLBCL患者，SMART方案可作为一线治疗新选择

这项真实世界研究证实，SMART方案（奥布替尼或泽布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺）为老年或不适合强化疗的初治DLBCL患者提供了高效、低毒的化疗豁免治疗选择。该方案客观缓解率为91.9%，3年总生存率为84.7%，且耐受性良好。未来有待更大队列、延长随访时间的前瞻性研究来验证。

俞文娟

临床博士，科室副主任，主任医师，硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科
临床博士，科室副主任，主任医师，硕士生导师
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常务委员
CSCO淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、边缘区淋巴瘤工作组副组长；第二届青委会副主任委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
中国健康促进会中枢神经系统淋巴瘤专委会常务委员
中国惰性淋巴瘤协作组副组长
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会委员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会常务委员、总干事、淋巴瘤学组副组长
浙江省医学会血液病学分会第十届委员会青年委员
浙江省抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中华血液学杂志编委会青年编委
以通讯及第一作者在Blood，MedComm，Cell death disease，Journal of Hematology & Oncology,British Journal of Hematology ,Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文36篇
主持国家自然科学基金3项

参考文献

1.Sehn, Laurie H, and Gilles Salles. “Diffuse Large B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine vol. 384,9 (2021): 842-858.
2.Lim RMH, Tan JY, Tan YH, Heng ZEQ, Ng LCK, Lim F et al. (2024) Real-world outcomes of diffuse large B-cell lymphoma treated with frontline R-CHOP(-like) regimens in an Asian multi-ethnic population. Ann Hematol 103(12):5483–5493.
3.Lv, Yunfei et al. “Efficacy of BTK inhibitor combined with rituximab and lenalidomide in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: a single-center, retrospective study.” Annals of hematology vol. 105,1 33. 20 Jan. 2026, doi:10.1007/s00277-026-06826-3

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