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COLIBRI研究:PD-1/CTLA-4联合免疫检查点抑制剂治疗对宫颈癌免疫微环境的重塑作用

02月25日
编译:肿瘤资讯
来源:Nat. Commun.

免疫治疗联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌(LACC)已显示临床获益,但联合免疫诱导治疗对机体免疫调控及疗效的影响尚不清楚。近期,Nat. Commun.公布了一项多中心单臂Ⅱ期试验COLIBRI研究[1],评估了LACC患者在根治性放化疗前接受1个周期纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗对免疫的影响和安全性。研究提示诱导期免疫治疗可能通过“预激活”肿瘤免疫微环境,从而提高对标准治疗的应答。

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研究背景

免疫检查点抑制剂(ICB)联合化疗是复发、持续性或转移性宫颈癌的一线标准治疗方案。在局部治疗(手术或放疗)前给予免疫治疗时,原位肿瘤可提供抗原来源,利于ICB激活肿瘤特异性T细胞。

体内实验显示,联合阻断PD-1和CTLA-4可逆转肿瘤浸润淋巴细胞的功能障碍,促进CD8⁺和CD4⁺效应T细胞增殖,并耗竭肿瘤组织中的调节性T细胞。另一项高维单细胞分析研究发现,联合阻断PD-1和CTLA-4可诱导独特的细胞应答,比如活化型CD8⁺效应T细胞的扩增。

COLIBRI研究旨在探索ICB对宫颈癌肿瘤免疫微环境的影响,明确PD-1/CTLA-4联合ICB对宫颈癌T细胞免疫浸润的作用,以及放化疗前后序贯使用ICB对免疫反应和抗肿瘤疗效的影响。

研究设计

COLIBRI是一项多中心、单臂、II期试验(NCT04256213),共纳入40例FIGO(2018)分期为IB3-IVA期的宫颈鳞癌患者。

2.png图1. COLIBRI研究设计。a手术期间可采集宫颈肿瘤样本。b疾病进展时必需采集血样,可活检。

患者在放化疗前予以1个周期的伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗;随后按标准临床实践接受5–8周放化疗,若近距离放疗不可行,则行外照射加量。放化疗后,患者接受纳武利尤单抗维持治疗。主要研究终点为双抗治疗前后(放化疗前),肿瘤活检样本中CD8⁺/FOXP3⁺T细胞比值的变化。

结果

共入组40例女性患者。所有患者均接受新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗,仅1例患者调整用药剂量(因治疗相关瘙痒性皮疹暂停使用纳武利尤单抗)。

生物标志物分析


3.png图2.31例患者在基线期与放化疗前的mIF染色肿瘤组织中,各类免疫细胞群的密度(单位:个/平方毫米)。

4.png图3.伊匹木单抗联合纳武利尤单抗诱导的免疫细胞群密度或比例的动态变化总结

ICB治疗显著增加了肿瘤内CD8+和CD4+效应T细胞(尤其是Ki67+活化型)的浸润密度,并显著提高了CD8+/调节性T细胞以及活化型CD8+/调节性T细胞(P<0.0001)。此外,HOT基因评分显著升高,免疫活跃型肿瘤比例从26%升至56%。

临床疗效及与生物标志物的相关性


表1.疗效总结(N=40)5.pngICB治疗后,肿瘤免疫微环境发生了明显改变:CD8⁺T细胞肿瘤浸润增加、CD8⁺/FOXP3⁺细胞比值及HOT基因表达评分升高。研究提示,共有5例患者接受1周期ICB治疗后即达到部分缓解,且该疗效与基线高CD8⁺效应T细胞/调节性T细胞比值显著相关,提示PD-1/CTLA-4联合ICB的早期临床获益与肿瘤微环境原本存在的免疫活性密切相关。唯一与治疗结束时疗效显著相关的基线指标为CD4⁺T细胞浸润程度。

表2.多变量分析结果总结6.png

安全性


表3.安全性总结7.png

a1例3级乏力。b1例3级乏力(认为与纳武利尤单抗和伊匹木单抗相关),以及2例3级淋巴细胞减少(认为与纳武利尤单抗和伊匹木单抗及放化疗相关)。c各1例:3级肌肉骨骼疼痛、3级皮疹、3级ALT升高、3级淋巴细胞减少/3级乏力(认为与纳武利尤单抗相关);以及1例3级放射性直肠炎(认为与纳武利尤单抗、伊匹木单抗及放化疗相关)。

方案总体耐受性良好。发生2/3级免疫相关不良事件的患者,其基线CD8⁺效应T细胞/调节性T细胞比值通常更低,且治疗后表现出更明显的调节性T细胞扩增。

讨论

COLIBRI研究为局部晚期宫颈癌的治疗提供了新的思路:通过短期的双免疫诱导治疗“热化”肿瘤,不仅能重塑免疫微环境,还能为后续的标准放化疗和维持治疗创造更有利的条件。这一“免疫序贯”模式有望成为未来高危LACC个体化治疗的重要组成部分。

参考文献

[1]Ray-Coquard I, Kaminsky-Forrett M-C, Ohkuma R, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade before chemoradiation for cervical squamous carcinoma (GINECO window-of-opportunity COLIBRI study): a phase II trial. Nature Communications 17, 922 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67646-z



责任编辑:肿瘤资讯-Hanna
排版编辑:肿瘤资讯-Hanna






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