过去三十年，得益于分子特征驱动的风险分层、MRD指导的治疗调整及免疫治疗的引入，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗虽取得显著进步，但仍面临诸多挑战。贝林妥欧单抗作为同时靶向CD19和CD3的双特异性抗体，能高效激活内源性T细胞，特异性杀伤CD19阳性白血病细胞，在复发/难治性（R/R）B-ALL中已证实其深度清除MRD的能力。近日，意大利Renato Dulbecco大学Matteo Molica教授团队于Journal of Clinical Medicine杂志杂志发表了一项系统性综述，全面梳理了贝林妥欧单抗在B-ALL一线治疗中的临床证据与应用进展。该综述证实，贝林妥欧单抗已从R/R患者的挽救治疗，成功拓展至各年龄层、各亚型初治B-ALL的一线治疗，开启了B-ALL免疫治疗的新时代。
研究方法：系统性梳理关键临床证据，覆盖全人群全亚型
该综述通过检索近年来发表的随机对照试验、单臂临床试验、回顾性研究及注册研究数据，聚焦贝林妥欧单抗在初治B-ALL中的一线应用，按患者人群（Ph-成人、Ph-老年、Ph-儿童、Ph+成人、Ph样亚型）分类汇总疗效与安全性数据。研究终点包括CR率、MRD阴性率、无病生存（DFS）率、无复发生存（RFS）率、OS、治疗相关不良反应发生率等核心指标，同时分析贝林妥欧单抗与化疗、TKI、其他靶向药物的联合策略，以及对allo-HSCT决策的影响。此外，综述还探讨了贝林妥欧单抗皮下制剂、与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的序贯应用等未来发展方向。
研究结果：全人群全亚型均获显著获益，联合策略优化疗效与安全性
综述整合多项关键研究数据显示，贝林妥欧单抗在B-ALL一线治疗中展现出高疗效、低毒性、广适用的显著优势，不同人群和亚型患者均能从中获益，且联合治疗策略进一步优化了临床结局。
Ph- B-ALL：联合化疗显著提升生存，老年患者耐受良好
在Ph-成人B-ALL患者中，贝林妥欧单抗联合化疗的疗效显著优于单纯化疗。Ⅲ期E1910试验显示，MRD阴性患者在巩固治疗中加入贝林妥欧单抗，3年OS率达85%，显著高于单纯化疗组的68%，死亡风险降低59%；3年RFS率为80%，同样优于化疗组的66%。Ⅱ期GIMEMA LAL2317试验中，146例18~65岁患者接受化疗联合两周期贝林妥欧单抗巩固，MRD阴性率达93%，3年OS率和DFS率分别为71%和66%，其中18~40岁患者预后最佳，OS率达76%。
表1. 贝林妥欧单抗一线治疗60~65岁Ph- ALL成人患者的最具代表性研究
对于≥65岁的老年Ph- B-ALL患者，贝林妥欧单抗联合低强度化疗展现出良好的获益-风险比。SWOG1318试验中，29例中位年龄75岁的患者接受贝林妥欧单抗诱导联合维持治疗，总缓解率达66%，92%的缓解患者实现MRD阴性，3年OS率和DFS率均为37%，显著优于传统化疗的历史数据。ALLIANCE A041703试验采用奥加伊妥珠单抗诱导联合贝林妥欧单抗巩固，33例老年患者的1年OS率达84%，1年无事件生存（EFS）率为75%，且严重不良反应发生率较低，证实该联合方案在老年患者中的安全性和有效性。
表2. 贝林妥欧单抗一线治疗Ph- ALL老年患者（>65-70岁）的最具代表性研究
儿童Ph- B-ALL患者中，贝林妥欧单抗同样表现出色。Ⅲ期AALL1731试验纳入1440例标危儿童患者，化疗联合贝林妥欧单抗组的3年DFS率达96.0%，显著高于单纯化疗组的87.9%，3年OS率达98.4%；且严重细胞因子释放综合征（CRS）、癫痫等不良反应发生率低，仅标危平均风险患者的非致命性败血症和导管相关感染发生率略有升高（14.8% vs 5.1%）。另一项Ⅲ期试验显示，高危首次复发的儿童患者在移植前接受贝林妥欧单抗巩固，2年EFS率达66.2%，显著高于化疗组，且MRD阴性率达90%，严重不良反应发生率更低。
表3. 在Ph- ALL儿童患者中开展的贝林妥欧单抗一线治疗的最具代表性研究
Ph+ B-ALL：无化疗方案成新选择，移植指征重新定义
Ph+ B-ALL的一线治疗中，贝林妥欧单抗与TKI的联合方案挑战了传统化疗联合TKI的治疗模式。GIMEMA LAL2116试验采用达沙替尼联合贝林妥欧单抗的无化疗方案，63例患者的CR率达98%，53个月随访时的DFS率、OS率和EFS率分别为75.8%、80.7%和74.6%，且毒性显著降低。Ⅲ期GIMEMA LAL2820试验初步结果显示，泊那替尼联合贝林妥欧单抗组的CR率达98%，18个月OS率估计为91.6%，深度分子缓解率显著高于伊马替尼联合化疗组。
值得注意的是，贝林妥欧单抗联合TKI实现的深度缓解，使得部分患者可豁免allo-HSCT。MD安德森癌症中心的Ⅱ期试验中，44例Ph+患者接受泊那替尼联合贝林妥欧单抗治疗，88%的患者通过下一代测序（NGS）检测实现MRD阴性，3年PFS率和OS率均达95%，提示对于达到深度分子缓解的患者，allo-HSCT可能不再是必需的巩固手段。
Ph样B-ALL：靶向联合免疫有望改善预后
Ph样B-ALL作为预后极差的亚型，传统化疗的5年OS率仅20~30%。Tower试验的事后分析显示，贝林妥欧单抗治疗Ph样B-ALL患者的中位OS与非Ph样患者相当，显著优于传统化疗，证实贝林妥欧单抗能部分克服Ph样亚型的不良预后。但GIMEMA LAL2317试验中，Ph样患者的复发累积发生率仍高达42.5%，显著高于其他Ph-患者，提示需联合TKI等靶向药物进一步优化方案。目前，贝林妥欧单抗联合TKI的方案已在Ph样B-ALL中开展探索，初步结果显示能进一步提升MRD阴性率和生存获益。
表4.贝林妥欧单抗一线治疗Ph样患者的最具代表性研究
安全性与特殊人群管理：毒性可控，给药方式持续优化
贝林妥欧单抗的整体安全性良好，Ⅲ期E1910试验中，其联合化疗的3~5级治疗相关非血液学毒性发生率为59%，与单纯化疗组的52%相近；神经毒性是其特征性不良反应，但多数可控，贝林妥欧单抗组的3级及以上神经毒性发生率为23%，化疗组为5%。老年患者中，贝林妥欧单抗联合低强度化疗的60天死亡率仅3%，显著低于传统强化疗
此外，贝林妥欧单抗的皮下制剂已在R/R B-ALL中显示出与静脉制剂相当的疗效，且给药更便捷，有望改善门诊患者的治疗可及性。对于ABO血型不合的allo-HSCT患者，贝林妥欧单抗的B细胞耗竭作用能降低异凝集素滴度，减少移植相关溶血风险，无需额外干预即可安全移植。
专家点评
通过整合现有临床证据，可进一步明确贝林妥欧单抗在B-ALL一线治疗中的定位与价值。当前数据证实，该双特异性抗体已突破R/R适应证的局限，成功嵌入初治患者的全程管理，标志着治疗范式的重要转变。
从Ph-到Ph+，从儿童到老年，贝林妥欧单抗在各亚型人群均显示出深度分子学缓解与生存获益的提升。尤为关键的是，Ph+患者中无化疗方案所达到的深度MRD阴性率，正逐步动摇allo-HSCT作为唯一根治手段的传统认知；老年及不耐受强化疗群体在低强度联合策略下获得的生存优势，则填补了长期存在的治疗空白。皮下制剂的临床转化亦有望改善门诊可及性。
尽管如此，未来仍有多项问题需要进一步探索明确，例如，Ph样亚型的高复发风险提示，单纯免疫干预尚不足以克服其不良生物学特征，未来需探索与TKI的精准配伍。此外，儿童与成人的最佳给药剂量及疗程尚需个体化界定；与CAR-T的序贯策略，以及IKZF1plus等分子标志物对治疗决策的指导作用，均值得前瞻性研究加以回答。
整体而言，贝林妥欧单抗联合化疗或TKI的新型模式，正推动B-ALL向低毒、精准、个体化的治愈目标迈进。
Canichella, Martina, Laura De Fazio, and Matteo Molica. "Integrating Blinatumomab in the Frontline Treatment in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A New Era in Therapeutic Management." Journal of Clinical Medicine 14.6 (2025): 2055.
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