免疫检查点抑制剂在上消化道肿瘤中的现状：TIGIT 能否突破瓶颈？

免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了肿瘤治疗格局，为多种肿瘤治疗提供了新策略。但在上消化道恶性肿瘤中，免疫治疗的临床获益主要局限于微卫星高度不稳定（MSI-H）和PD-L1阳性的亚群；即使在这些由生物标志物指导的患者群体中，仍有相当比例的患者会出现早期复发或对治疗无应答的情况。这种疗效的局限性反映了食管胃腺癌极具免疫抵抗性的肿瘤微环境（TME），其特点是间质致密、存在免疫抑制性的髓系细胞和调节性细胞群，以及效应T细胞浸润稀少。即便是在免疫原性相对较高的食管鳞状细胞癌中，PD-1或PD-L1抑制剂带来的获益也仅算中规中矩。

为了克服免疫屏障，研究重点已转向下一代ICI——尤其是TIGIT抑制剂。TIGIT是一种表达在活化T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面的共抑制受体，可与其在肿瘤细胞和抗原递呈细胞上的配体CD155（PVR）及CD112相互作用。通过竞争性地抑制共刺激受体CD226，TIGIT的结合会削弱T细胞的增殖、细胞因子产生及细胞毒功能。在消化道肿瘤中，TIGIT常与PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上共同表达，从而加剧T细胞耗竭并促进免疫逃逸。其配体CD155在胃癌、食管癌和肝细胞癌的表皮及间质成分中通常呈高表达，放大了局部免疫抑制。TIGIT-CD155轴共同促成了定义许多消化道肿瘤的“免疫冷肿瘤”状态。

临床前模型表明，双重阻断TIGIT和PD-1可以恢复T细胞和NK细胞的效应功能，增强干扰素-γ信号传导，并产生比单用PD-1抑制剂更强效的抗肿瘤反应。因此，靶向TIGIT代表了扩大消化道肿瘤免疫治疗覆盖范围的策略——目前一系列早期临床试验正在探索这种检查点联合策略，旨在PD-1单药疗效不佳的领域重新点燃免疫反应。

尽管早期TIGIT抑制剂的表现令人振奋，但在III期研究中尚未转化为确切的获益。最初的II期研究数据提示其在肺癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌等多种肿瘤中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，但目前尚并未转化为生存优势。

引人注目的早期信号来自EDGE-Gastric试验的A1组。在该研究中，Domvanalimab（抗TIGIT）联合Zimberelimab（抗PD-1）及FOLFOX方案，在未经治疗的HER2阴性胃癌、胃食管结合部癌及食管腺癌中，实现了59%的客观缓解率（ORR），中位总生存期（OS）接近27个月，中位无进展生存期（PFS）为12.9个月^[1]。虽然结果数据优异，但该研究为单臂设计，样本量有限，该方案的明确获益有待进一步证实。期待正在进行的 STAR-221 III期研究结果，进一步揭示双重PD-1/TIGIT抑制是否能比现有标准方案显著延长患者生存。

在晚期食管癌中，MORPHEUS-EC作为一项开放标签、多中心、随机的Ib/II期研究，其结果提示，在阿替利珠单抗联合化疗的基础上加入TIGIT抑制剂Tiragolumab，带来了增量获益。在初治的局部晚期不可切除或转移性食管癌患者中，ORR从单纯化疗的48%增加到化疗联合阿替利珠单抗方案的54%，而在加入TIGIT后的三联方案中进一步提升至68%。中位PFS也分别从4.1个月提高到6.8个月和6.9个月；中位OS分别为9.9个月 vs 13.1个月vs 16.0个月^[2]。

III期SKYSCRAPER-08的试验结果在全球范围内验证了这一策略。近日，该研究发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology），表明对于不可切除局部晚期、不可切除复发或转移性食管鳞癌（ESCC）患者而言，相比于单纯化疗，Tiragolumab联合阿替利珠单抗和化疗治疗方案可显著延长PFS（6.2个月 vs. 5.4个月）和OS（15.7个月 vs. 11.1个月），降低患者疾病进展或死亡风险44%^[3]。SKYSCRAPER-07试验评估了在局部晚期食管鳞癌中根治性放化疗后，采用阿替利珠单抗联合或不联合Tiragolumab进行维持治疗，未能显示出在PD-L1抑制剂基础上的额外获益。

在肝细胞癌领域，I/II期MORPHEUS-LIVER试验报告了Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗具有显著疗效，但III期IMbrave-152/SKYSCRAPER-14试验未能确认其生存或缓解优势^[4,5]。这可能反映了II期研究对效应规模的过高估计，以及II期对照组预后异常偏差和肝脏独特的免疫环境。这也凸显了将早期免疫信号转化为可重复结果的巨大挑战。

综合来看，这些研究反映了TIGIT领域的一个普遍模式：强劲的II期活性尚未在III期研究成功中得到复制。当前，其生物学机制依然具有说服力，但如何影响临床实践将取决于后续大型随机试验的数据。

基于此，研究领域正从广泛的晚期治疗转向更精细的策略——双特异性抗体、更早期疾病以及生物标志物驱动的选择。

Rilvegostomig是一种PD-1/TIGIT双特异性抗体，旨在优化两者的共同结合与信号协同效应。ARTEMIDE-Gastric-01研究正在探索 Rilvegostomig联合德曲妥珠单抗（T-DXd）或曲妥珠单抗联合化疗，对比帕博利珠单抗方案的对照组，用于HER2阳性胃及胃食管腺癌一线治疗^[6]。其他研究还延伸至肝细胞癌（探讨Rilvegostomig联合或不联合Tremelimumab及贝伐珠单抗）和胆道癌（对比辅助治疗中Rilvegostomig联合化疗与单纯化疗，以及在晚期HER2阳性疾病中联用德曲妥珠单抗）。

与此同时，研究者们正将TIGIT抑制疗法推向更早期、可能对免疫反应更敏感的阶段。英国的ZODIAC试验正在评估一种围手术期减毒化疗策略，即在可手术切除的dMMR/MSI-H型胃癌及胃食管癌中使用Zimberelimab联合或不联合Domvanalimab^[7]。

然而，要让 TIGIT 真正站稳脚跟，预测性生物标志物可能至关重要。到目前为止，PD-L1、TIGIT 或 CD155 的表达并未能一致地预测治疗反应。新兴研究转而关注免疫再激活的动态标志物、T细胞耗竭特征、干扰素-γ活性以及T细胞受体（TCR）克隆性等，这些正在EDGE、ZODIAC和ARTEMIDE等研究中通过多组学相关性分析进行探索。

总体而言，真正的免疫修复可能需要更广泛、整合的检查点调节，将TIGIT与PD-1、CTLA-4等靶点结合，并聚焦于免疫活跃的生态位，如dMMR疾病或围手术期阶段。相信凭借更精准的试验设计、更深层次的生物标志物洞察以及双特异性抗体的创新，TIGIT仍有望重塑消化道癌症的免疫治疗策略。