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【廖宁教授专栏——与您同行】深度解读ATM基因：从精准检测、人群筛选到全程风险管理

02月18日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

认识ATM基因

大家好。

今天我们将一起探讨一个在肿瘤遗传学中具有重要意义的抑癌基因—ATM。

ATM基因在我们人体的 11 号染色体上，它位于 11q22.3 区域，包含 63 个外显子，能编码 3056 个氨基酸。ATM 基因所编码的 ATM 蛋白，隶属于 PI3/PI4 激酶家族，是一种极其重要的磷酸化细胞周期检查点激酶，拥有丝 / 苏氨酸激酶活性，扮演着众多下游蛋白调控因子的角色。当 DNA 遭遇双链断裂这种伤害时，ATM 蛋白就像一位敏锐的 “安全卫士”，能够精准识别双链 DNA 损伤，并启动一系列反应，对下游多个关键蛋白，例如 TP53、BRCA1、CHK2 等进行磷酸化，在双链 DNA 损伤修复以及细胞周期检查点调控方面发挥着不可或缺的作用。携带该变异的肿瘤可能对PARP抑制剂、ATR抑制剂等敏感。

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图一

ATM突变的临床意义

1.遗传风险

ATM胚系突变主要发生在乳腺癌，前列腺癌以及胰腺癌等癌种，一项针对 8085 例未经筛选的中国乳腺癌患者展开的研究发现，ATM 胚系致病变异的发生率为 0.38%。另有研究纳入了 7657 例 BRCA1/2 阴性的中国乳腺癌患者，结果显示 ATM 胚系致病变异的发生率为 0.4%。另有研究表明在前列腺癌患者中ATM胚系突变的发生率为2%左右，而在未经选择的胰腺癌患者中，大约有1%-3%的患者检出ATM胚系突变。根据2025年NCCN临床实践指南《遗传性/家族性乳腺、卵巢、胰腺癌高危因素评估指南》，携带ATM致病突变的女性到80岁时罹患乳腺癌的绝对风险为21%–24%。此外，已患一侧乳腺癌的患者，其对侧乳房10年内再发乳腺癌的累积风险约为4%。另外ATM携带者的终身罹患胰腺癌的绝对风险约为5%–10%，罹患卵巢癌的绝对风险2%-3%。

2. 治疗选择

在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，若检测到包括ATM在内的同源重组修复基因突变，使用PARP抑制剂（如奥拉帕利）相比传统内分泌治疗，能显著延长无进展生存期，甚至提高客观缓解率。目前，多个PARP抑制剂已获FDA和NMPA批准用于携带HRR基因（包括ATM）突变的前列腺癌患者。

ATM 突变检测方法

ATM基因的突变谱复杂，其突变位点分布广泛，遍布整个基因序列，没有明显的“热点”。突变类型也较为多样，主要包括导致蛋白质功能丧失的截断突变（如无义突变、 frameshift移码突变等），以及可能影响蛋白功能但后果较难预测的错义突变。值得注意的是，某些特定的错义突变（如c.7271T>G）已被研究表明可能具有更高的外显率（到80岁风险可达60%），因此在风险评估和管理上需要区别对待。鉴于ATM基因突变分布广泛且类型多样，采用能够全面覆盖基因所有编码区的检测技术至关重要。目前，针对ATM基因的检测可采用传统的PCR技术，但该方法通常仅限于检测已知的特定位点。考虑到ATM基因各位点全面检出的需求，更推荐使用基于下一代测序（NGS）的检测方案。NGS技术可以一次性对基因的全部外显子区域乃至内含子剪接区域进行高通量测序，能高效、准确地发现各种类型的突变，包括新发的罕见突变，从而避免漏检，为临床提供更全面的遗传信息。

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图二

建议检测人群

按照NCCN指南，对于以下人群考虑ATM胚系检测

1.对于个人患病者人群：
--任何年龄诊断为上皮性卵巢癌（包括输卵管癌、原发性腹膜癌）
--任何年龄诊断为非上皮性卵巢癌中的性索间质肿瘤伴环状小管（SCTAT）或小细胞癌高钙血症型（SCCOHT）
--任何年龄诊断为外分泌性胰腺癌（包括腺泡细胞癌）
--任何年龄诊断为转移性、淋巴结阳性、高危或极高危前列腺癌，已出现生化复发或进展为转移性前列腺癌（即使初诊时不属于高危组）

2. 对于具有家族史人群：
--父母、兄弟姐妹或子女（第一度亲属）患外分泌性胰腺癌
--一级或二级血亲中有以下任意情况：至少1位近亲（父母、同胞、子女）患乳腺癌≤50岁、男性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、转移性或高危前列腺癌 --同一侧家族至少3位近亲患前列腺癌（任何级别）和／或乳腺癌

携带ATM胚系致病突变个体的风险管理

华盛顿大学-西雅图癌症护理联盟的研究人员发表的研究表明携带ATM致病性变异的女性，若从30-35岁开始每年进行一次核磁共振检查，40岁后每年再进行一次乳腺X光检查，可使乳腺癌死亡率降低50%以上。NCCN指南建议携带ATM胚系致病变异的人群从30-35岁开始每年进行一次核磁共振检查，40岁开始每年再进行一次乳腺X光检查。而对于卵巢癌的预防，目前证据不足以推荐预防性输卵管卵巢切除术（RRSO）。

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图三

总结

ATM胚系致病变异尽管发生率不高，但对于携带者未来有一定的风险罹患乳腺癌，卵巢癌以及胰腺癌。因此，如果发现是ATM胚系致病变异携带个体，建议结合临床指南以及遗传咨询师建议进行随访管理。

参考文献

1. Clin Cancer Res. 2017 Oct 15;23(20):6113-6119.
2. Breast Cancer Res Treat . 2019 Apr;174(3):639-647.
3. Clin Genet . 2016 Aug;90(2):105-17.
4. JAMA Oncol . 2022 Apr 1;8(4):587-596.

责任编辑：Annie
排版编辑：HYC

02月18日

李朝辉

西安大兴医院 | 放疗科

好好学习天天向上

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