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【廖宁教授专栏——与您同行】CHEK2基因详解：从精准检测、风险评估到全程管理

02月15日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

认识CHEK2基因

大家好，今天我们要介绍的是一个重要抑癌基因-CHEK2。

CHEK2是一个位于22q12.1的抑癌基因，包含15个外显子，编码一种由543个氨基酸组成Chk2 激酶，Chk2 激酶是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控，是细胞周期检查点的关键调节因子。当 DNA 损伤或复制受阻时，它会启动一系列信号通路，使细胞周期暂停，为 DNA 修复争取时间。如果 CHEK2 基因功能出现缺失，会导致同源重组修复机制出现缺陷，使细胞对某些药物（如 PARP 抑制剂和铂类药物）变得敏感。此外，CHEK2基因胚系致病突变与Li-Fraumeni综合征，一种高外显率家族性癌症表型相关联，该综合征常与TP53的遗传性突变相关。此外，CHEK2胚系致病突变可能与肉瘤、乳腺癌、前列腺癌及脑部肿瘤的遗传易感性相关。

CHEK2突变的临床意义

1.遗传风险

CHEK2基因突变主要发生在乳腺癌，前列腺癌等癌种。据一项针对 8085 例未经筛选的中国乳腺癌患者展开的研究发现，CHEK2 胚系致病变异的发生率为 0.33%。另有研究纳入了 7657 例 BRCA1/2 阴性的中国乳腺癌患者，结果显示 CHEK2 胚系致病变异的发生率为 0.34%。2025年NCCN临床实践指南《遗传性/家族性乳腺、卵巢、胰腺癌高危因素评估指南》，CHEK2胚系致病变异携带者罹患女性乳腺癌的绝对风险为23%–27%。另有一项纳入8067例中国乳腺癌患者和13129例无家族史正常女性患者的病例对照研究表明携带CHEK2胚系致病变异的个体患乳腺癌的可能性是没有该突变个体的 2.5倍。

2. 治疗选择

在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，若检测到包括ATM在内的同源重组修复基因突变，使用PARP抑制剂（如奥拉帕利）相比传统内分泌治疗，能显著延长无进展生存期，甚至提高客观缓解率。目前，多个PARP抑制剂已获FDA和NMPA批准用于携带HRR基因（包括ATM）突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

CHEK2 突变检测方法

鉴于CHEK2基因突变分布广泛且类型多样，采用能够全面覆盖基因所有编码区的检测技术至关重要。目前，针对CHEK2基因的检测可采用传统的PCR技术，但该方法通常仅限于检测已知的特定位点。考虑到CHEK2基因各位点全面检出的需求，更推荐使用基于下一代测序（NGS）的检测方案。

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图一

临床指征与建议检测人群

按照NCCN指南，对于以下人群考虑CHEK2胚系检测

对于个人患病者人群：患有转移性、淋巴结阳性、高危或极高危前列腺癌（任何年龄）。
对于具有家族史人群：
• 有 ≥1 名一级/二级血缘亲属符合下列任一肿瘤：
– 50岁及以前诊断的乳腺癌
– 任何年龄的男性乳腺癌
– 任何年龄的卵巢癌
– 任何年龄的胰腺癌
– 任何年龄的淋巴结阳性，转移性/高危/极高危前列腺癌
• ≥3名近亲血亲（同一侧家族，包括患者本人）患前列腺癌（任何级别）和/或乳腺癌

携带CHEK2胚系致病变异的个体风险与随访管理

来自华盛顿大学-西雅图癌症护理联盟的研究表明携带CHEK2致病性变异的女性，若从30-35岁开始每年进行一次核磁共振检查，40岁后每年再进行一次乳腺X光检查，可使乳腺癌死亡率降低50%以上。NCCN指南建议携带CHEK2胚系致病变异的人群从30-35岁开始每年进行一次核磁共振检查，40岁开始每年再进行一次乳腺X光检查。除此之外，CHEK2胚系致病变异也跟前列腺癌风险增加相关，建议40岁以上进行前列腺癌疾病的筛查。

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图二

总结

CHEK2胚系致病变异尽管发生率不高，但对于携带者未来有一定的风险罹患乳腺癌，男性携带者罹患前列腺癌。因此，如果发现是CHEK2胚系致病变异携带个体，建议结合临床指南以及遗传咨询师建议进行随访管理。

参考文献

1. Clin Cancer Res. 2017 Oct 15;23(20):6113-6119.
2. Breast Cancer Res Treat . 2018 May;169(1):59-67.
3. Cancer Biol Med. 2021 Oct 12;19(2):253–262.
4. JAMA Oncol . 2022 Apr 1;8(4):587-596.

责任编辑：Annie
排版编辑：HYC