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前腺纪实 | 以达罗他胺为核心重塑前列腺癌多模式诊疗新范式

02月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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随着对肿瘤生物学行为认知的不断深化,单纯的雄激素剥夺治疗（ADT）已难以满足临床对于延长前列腺癌患者总生存期（OS）和改善生活质量的迫切需求。从传统的单药治疗，到ADT联合新型内分泌治疗（NHT）的二联方案，再到近年来备受瞩目的三联强化治疗，每一次治疗策略的迭代都标志着我们对疾病控制能力的提升。特别是在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，如何把握关键的“激素敏感窗口期”，通过强效的药物组合最大程度改善患者预后，已成为临床探索的重点。前腺纪实特别邀请毛立军教授、李健教授、何书一教授结合最新的临床循证证据，深入剖析达罗他胺在系统性强化治疗及围手术期联合应用中的独特价值与广阔前景。

双径并行，灵活强效——达罗他胺重塑mHSPC系统治疗格局

CHAARTED研究曾以10年随访数据证实了ADT联合多西他赛在延长生存期方面的基石地位¹。然而，随着肿瘤异质性理论的提出，临床逐渐认识到新诊断的mHSPC患者体内往往共存着AR敏感细胞与AR抵抗细胞。单纯依赖内分泌治疗或化疗疗效有限，这也成为了推动“三联强化治疗”发展的起点。

ARASENS研究是一项具有里程碑意义的国际多中心III期临床试验，该研究证实，对于mHSPC患者，达罗他胺三联方案较对照组显著降低了32%的死亡风险²，在中国亚组中这一获益更为显著，死亡风险降低达36%³。其背后的机制在于雄激素受体通路抑制剂（ARPI）与紫杉烷类化疗药物之间的协同增效作用：ARPI通过下调MRP4蛋白减少多西他赛的外排，增强细胞毒作用；而多西他赛则能抑制AR核易位，进一步增强ARPI的疗效^4-6。这种机制上的互补，使得三联方案在抑制肿瘤进展方面展现出“1+1+1＞3”的潜力。

对于因高龄、体能状态不佳或合并症而无法耐受化疗的患者，ARANOTE研究则提供了另一种强效的二联选择。该研究显示，达罗他胺联合ADT较单纯ADT显著降低了影像学进展或死亡风险^7,8。这一结果确立了达罗他胺在mHSPC治疗中的灵活地位：对于高瘤负荷、需强化治疗的患者，可优先选择ARASENS模式的三联方案；而对于不耐受化疗的患者，ARANOTE模式的二联方案同样能提供坚实的守护。

值得注意的是，达罗他胺之所以能胜任二联与三联的灵活切换，归根结底源于其独特的分子结构。不同于其他二代AR抑制剂的刚性母核，达罗他胺引入了独特的“柔性连接子”与极性基团。这种结构赋予了药物更高的AR亲和力（约为其他药物的8-10倍），从而实现了对PSA的深度压制⁹。数据显示，达罗他胺治疗组的PSA深度缓解率（<0.2 ng/mL）达到90.2%¹⁰，这种深度的生化缓解往往预示着更长的生存获益。更重要的是，极性基团显著降低了药物透过血脑屏障的能力（脑脊液/血浆浓度比仅为1/26~1/46），且不诱导CYP3A4酶，极大地减少了中枢神经系统不良反应及药物相互作用的风险。这使得达罗他胺在与多西他赛或其他常见慢病药物联用时，真正实现了“强效不强毒，联合更安心”。

破局探索，外科协同——达罗他胺引领新辅助与减瘤治疗新方向

尽管药物治疗取得了长足进步，但对于高危局限性前列腺癌（HRLPC）及局部晚期前列腺癌（LAPC），单纯依靠手术或放疗往往难以达到根治效果，复发风险依然居高不下。既往关于传统新辅助ADT单药或联合化疗的研究并未显示出令人满意的长期生存获益，这使得国际指南对于新辅助治疗的推荐一直持保守态度^11,12。然而，随着ARPI药物的问世，这一僵局正在被打破，临床医生们正在积极探索“药物+手术”的联合新模式。

基于ARPI的新辅助治疗正在重塑局部晚期前列腺癌的治疗策略。临床研究表明，相较于传统方案，达罗他胺联合ADT或进一步联合多西他赛作为新辅助治疗，能够显著提高病理降期率。在一项针对高危/极高危局部晚期前列腺癌的II期研究中，达罗他胺联合ADT治疗后，患者的病理降期率达到了57.1%，其中相当比例的患者实现了病理完全缓解（pCR）或仅残留微小病灶（MRD）¹³。另一项联合多西他赛的三联新辅助研究更是将MRD率提升至60.8%¹⁴。这种显著的缩瘤降期效应，不仅降低了手术难度，减少了切缘阳性率，更为患者争取到了宝贵的根治机会。

此外，在寡转移性前列腺癌的治疗中，减瘤性前列腺切除术（cRP）的价值也日益受到重视^15,16。虽然目前国际上尚缺乏高级别的循证证据，但来自真实世界的观察及Meta分析提示，在系统性治疗有效控制全身微转移灶的前提下，针对原发灶的减瘤手术可能比放疗带来更优的生存获益。多例临床Case report显示，接受达罗他胺三联方案治疗的mHSPC患者，原发灶及转移灶显著退缩，甚至在影像学上实现完全缓解。这为后续实施减瘤手术创造了极佳的窗口期，部分患者术后实现了长期的无生化复发。

总结

前列腺癌的诊疗已进入精准化、个体化与综合化的新时代。达罗他胺凭借其独特的分子结构优势、卓越的疗效数据以及良好的安全性，构建了从mHSPC系统治疗到围手术期辅助治疗的全方位防线。随着更多“中国证据”的产出，达罗他胺联合手术的多模式治疗方案有望填补国际指南空白，最终为全球前列腺癌患者赢得更长生存与更优生活。

参考文献

1. Sweeney CJ，et al.N Engl J Med.2015；373：737-746.
2. Smith M, et al. N Engl J Med. 2022; ePub.
3. Marc-Oliver Grimm, et al. 2024 ASCO Abs 5083.
4. Fitzpatrick JM, de Wit R. Eur Urol. 2014;65(6):1198-1204.
5. Moilanen A, et al. Sci Rep. 2015;5:12007.
6. Sasaki T, Sugimura Y. J Clin Med. 2018;7(12):565-574.
7. Fred Saad, et al. 2024 ESMO, Abs LBA68.
8. Fred Saad, et al. 2025 ASCO GU, Abs 151.
9. Crawford ED, et al. J Urol. 2018 Nov;200(5) 956-966.
10. Morgans A, et al. Presented at European Association of Urology; March 21–24, 2025; Madrid, Spain. Abstract A0512.
11. Gómez Rivas J, et al. Cancers(Basel). 2024 Dec 31;17(1)99.
12. 中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会. 中国癌症杂志, 2023, 33 (12) 1204-1216.
13. Kaiwei Yang, et al. 2025 ESMO, Abstract 2476P.
14. 裴昕奇, 等. 新辅助达罗他胺联合多西他赛在治疗局部晚期前列腺癌的效果(2025 CUA).
15. Tatsuya Shimomura, et al. Cureus Journal of Medical Science. Published 04/03/2025.
16. Jin S, et al. Front Oncol. 2020 Dec 8;10:527952.

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