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前腺纪实 | 从ARASENS到ARANOTE看达罗他胺重塑mHSPC全人群治疗新范式

02月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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近年来，以达罗他胺联合化疗及内分泌治疗为代表的三联强化疗法逐渐成为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准治疗方案，显著改善了患者预后。然而，临床医生仍面临着更为精细的挑战：如何根据患者的肿瘤负荷、身体机能等，制定个体化的最优方案？达罗他胺作为结构独特的第二代雄激素受体抑制剂（ARi），凭借ARASENS研究确立了其在三联疗法中的基石地位，ARANOTE研究数据则进一步拓展了其在二联治疗中的应用版图。前腺纪实特别邀请徐涛教授、董金凯教授、张志鹏教授、杨涛教授结合最新的循证医学证据与药物协同机制，深入探讨以达罗他胺为核心的灵活治疗策略如何为mHSPC患者赢得更多获益。

协同机制与药理优势：三联强化的生物学逻辑与药物安全性

mHSPC治疗的核心难点在于肿瘤细胞的异质性。新诊断的患者体内往往共存着对激素敏感的细胞亚群和潜在的激素抵抗亚群。传统的序贯治疗模式下，随着疾病进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），肿瘤细胞不仅AR基因突变显著增加，更可能获得神经内分泌分化等难治特征，导致后续治疗反应率大幅下降。因此，在mHSPC阶段尽早通过多机制联合打击，全面抑制AR敏感细胞与AR抵抗细胞，是延缓疾病进展、改善预后的关键窗口期^1,2。达罗他胺联合多西他赛与ADT的三联方案，正是基于这一生物学逻辑的选择。雄激素受体通路抑制剂（ARPI）能强效阻断AR信号传导，而多西他赛则通过微管毒性杀伤快速增殖的细胞，两者具有显著的协同增效作用^3,4。

然而，临床实践中常被忽视的一个关键问题是药物间的相互作用（DDI）。部分第二代ARi（如恩扎卢胺、阿帕他胺）是强效的酶诱导剂，会显著诱导CYP3A4等代谢酶的活性，从而加速多西他赛的代谢，导致化疗药物的血药浓度降低，潜在削弱了化疗的疗效。基于药物分子结构的差异，达罗他胺展现出了独特的药代动力学优势^5,6。研究数据显示，与其他二代ARi不同，达罗他胺对CYP3A4及OATP1B3转运体无明显的诱导或抑制作用⁷。在ARASENS研究的药代动力学分析中，达罗他胺与多西他赛联合使用时，多西他赛的血浆浓度曲线下面积（AUC）并未受到影响，两者在药物相互作用上表现出极高的兼容性^8,9。这一特性确保了三联方案中各个组分能够足量、全效地发挥抗肿瘤作用，为患者提供了更为安心的治疗选择。

卓越疗效与深度缓解：ARASENS研究确立全人群生存获益

作为一项具有里程碑意义的国际多中心III期临床研究，ARASENS试验以前瞻性的设计验证了达罗他胺联合ADT及多西他赛对比安慰剂联合方案在mHSPC患者中的疗效。数据显示，达罗他胺三联方案显著降低了全球人群32%的死亡风险¹⁰。在中国亚组中，这一获益更为显著，死亡风险降低幅度达到了36%¹¹，充分证实了该方案在亚洲人群中的适用性。更为重要的是，这种生存获益并未局限于某一特定的亚组。对于高瘤负荷患者，疾病本身具有高度侵袭性，预后通常较差。ARASENS数据显示，达罗他胺三联方案显著延长了这部分患者的OS，并降低了31%的死亡风险¹²。同时，在延缓至CRPC的时间上，三联方案更是将进展风险降低了66%¹²，极大地延缓了疾病进入难治阶段的进程。

而对于低瘤负荷患者，治疗目标的设定则更为高远——不仅是延长生存，更是追求接近健康人群的生存状态。低瘤负荷患者通常转移灶较少，疾病异质性相对较低。ARASENS研究的探索性分析表明，接受达罗他胺三联治疗的低瘤负荷患者，其4年PSA无进展生存率高达91.7%，且绝大多数患者达到了PSA不可测的深度缓解^13,14。这提示我们，通过早期、强效的达罗他胺三联治疗，部分低瘤负荷mHSPC患者有望实现长期的“无瘤”生存状态。

此外，在基线PSA水平较高的患者群体中，达罗他胺组治疗后PSA<0.2 ng/mL的比例高达90.2%¹⁵。这种深度的生化缓解往往预示着更长的影像学无进展生存期和总生存期。同时，从影像学角度看，三联治疗能促使骨转移病灶和原发病灶显著缩小甚至消失，为后续可能进行的原发灶减瘤手术创造了宝贵的机会，进一步体现了多学科综合治疗的潜力。

结构非凡与路径灵活：从ARANOTE看全程管理的更多可能

尽管三联疗法疗效显著，但在真实世界中，仍有部分患者由于高龄、体能状态不佳或合并症较多而无法耐受化疗。ARANOTE研究对比了达罗他胺联合ADT与安慰剂联合ADT在mHSPC患者中的疗效。结果显示，达罗他胺二联方案显著降低了46%的影像学进展或死亡风险（HR=0.54），且无论是在高瘤负荷还是低瘤负荷亚组中，均观察到了高度一致的获益趋势¹⁶。

ARANOTE研究的成功，使得达罗他胺成为了目前唯一一个既拥有三联疗法（ARASENS）一级循证证据，又拥有二联疗法（ARANOTE）强效数据的ARi。这种“双路径”布局赋予了临床医生极大的决策灵活性：对于体能状态良好、肿瘤负荷大或侵袭性强的患者，可以选择ARASENS模式的三联强化，以追求最大化的生存获益；而对于不耐受化疗或倾向于去化疗策略的患者，则可以选择ARANOTE模式的二联方案，依然能获得优于传统治疗的生存保障。

专家讨论

会议期间，多位专家基于实际病例与最新研究，针对mHSPC的诊疗策略进行了深入探讨。对于高瘤负荷的mHSPC患者，治疗关键在于“早期强化”。在患者身体状况良好时，采用以达罗他胺为基础的三联强化方案（联合ADT与多西他赛），可显著降低疾病进展与死亡风险，实现深度缓解，部分患者甚至有望获得手术机会。该策略同样能使低瘤负荷患者生存期接近正常人群，实现高质量长期生存。

在临床实践中，医保政策要求达罗他胺用于mHSPC时必须联合化疗，以确保强化治疗理念落地，但部分患者无法立即耐受化疗，造成了执行压力。专家期待新获批的二联适应症能提供更多灵活性，并提醒应综合临床情况评估“高危”患者，规范病历记录以符合医保核查。

关于联合用药，专家明确指出，部分二代抗雄药会通过影响肝酶和转运蛋白降低多西他赛的暴露量，可能削弱化疗效果。而达罗他胺与多西他赛无相互作用，不影响其疗效，且整体安全性更高、药物相互作用最少，是联合化疗的理想选择。

总结

mHSPC的治疗已进入精细化、分层化管理的新时代。从机制上的协同互补，到临床数据上的全人群获益，再到分子结构带来的安全性优势，达罗他胺凭借ARASENS和ARANOTE两项重磅研究，构建了覆盖mHSPC全病程、全人群的灵活治疗体系。在未来的前列腺癌全程管理中，通过早期识别、精准分型并即刻启动以达罗他胺为核心的联合治疗，必将助力更多患者跨越生存障碍，驶入长生存的“慢车道”。

参考文献

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