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聚焦前沿，直击痛点｜达罗他胺强化治疗升级，探索前列腺癌更优的安全策略

06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌一直是威胁男性健康的重大疾病。随着ARASENS与ARANOTE等关键研究结果的公布，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗模式已发生根本转变——从以往单一的雄激素剥夺治疗（ADT），迈入了以达罗他胺等新型雄激素受体抑制剂（ARi）为核心的双联或三联强化治疗新阶段。目前，临床共识支持对mHSPC采取基于精准分层的强化治疗策略，达罗他胺三联疗法已成为mHSPC的标准治疗策略之一。然而在临床实践中，由于化疗相关的三级不良反应相对高频发生，降低了医患双方对达罗他胺+ADT+多西他赛三联疗法的接受度。为解决这一临床痛点，ARASAFE研究进行深入探索，在优化化疗给药模式方面展现出了令人振奋的数据。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

众所周知，作为一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期ARASENS研究，其优异的临床数据已证实，在多西他赛联合ADT基础上加用达罗他胺可显著提高mHSPC患者的总生存期（OS）并延缓疾病进展^[1,2]。由于与达罗他胺+ADT治疗相比，达罗他胺三联疗法的治疗毒性，尤其是中性粒细胞减少引起的并发症，可能限制以多西他赛为基础化疗的广泛应用。为进一步降低该研究中多西他赛在75 mg/m²每三周一次（Q3W）剂量下的不良事件（AE）的发生，为mHSPC患者带来生存与生活质量双优的治疗结局，随机III期试验ARASAFE应运而生。ARASAFE研究评估了在mHSPC中，每2周50mg/m²多西他赛对比每3周75mg/m²多西他赛联合达罗他胺+ADT是否能够减少3-5级不良事件。目前，该研究最新结果公布在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上。

本研究假设，在达罗他胺三联疗法中，采用多西他赛50mg/m²每两周一次（Q2W）的方案相较于标准75mg/m² Q3W方案，能够降低3-5级不良事件的发生率。在2023年6月至2024年12月期间，共250例mHSPC男性患者按1:1随机分组，分别接受ADT、达罗他胺联合6个周期的多西他赛75mg/m² Q3W（D75组）或50 mg/m² Q2W（D50组）。主要终点是在安全性人群中，比较26周时末位患者首次接受多西他赛治疗（LPFD）后的3-5级不良事件发生率；次要安全性终点是3/4级中性粒细胞减少或任何原因导致的死亡（NAER）的发生率。

图1. ARASAFE研究设计.png

图1. ARASAFE研究设计

在安全性人群中，D75组和D50组分别有128名、121名患者接受了多西他赛治疗。两组患者人群基线均衡，D75组和D50组的平均累积多西他赛剂量分别为842.8 mg（标准差 ±181.7 mg）和1073.5 mg（±240.4 mg）。

图2. ARASAFE研究入组患者的基线特征.png

图2. ARASAFE研究入组患者的基线特征

结果显示^[3]，研究达到了主要终点。D50组患者的LPFD 3-5级不良事件发生率更低，具有显著性差异（D50: 61.2% [95% CI 51.9, 69.9] vs D75: 78.9% [70.8, 85.6]；p=0.0024）。同时，次要终点中，D50组的NAER也显著降低（D50: 24.0% [16.7, 32.6] vs D75: 64.1% [55.1, 72.3]；p<0.00001）。由此可见，通过对多西他赛的给药方案进行优化，将其由标准的75 mg/m²（Q3W）调整为50 mg/m²（Q2W），在安全性方面取得了突破性进展。其中，3-5级不良事件的发生率显著降低了约18%，而中性粒细胞减少或死亡事件更是大幅减少了约40%，且这一差异具有明确的统计学与临床意义。这种“低剂量、高频次”的D50方案显著提升了患者的耐受性，有望带来更高的治疗依从性与生活质量，从而让更多体能状态欠佳的患者能够安全地接受并完成足疗程的强化治疗。

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图3. 试验组3-5级AE及3-4级中性粒细胞减少/死亡的发生率显著降低

图4. 试验组的不良事件发生率更低且4-5级不良事件更少.png

图4. 试验组的不良事件发生率更低且4-5级不良事件更少

值得注意的是，试验组多西他赛的平均累积剂量更高（1073.5mg vs 842.8mg），但安全性却更优。这一更高的药物暴露，更低的毒性数据提示，传统的“高剂量、长间隔”化疗模式或许并非最优解，而调整后的“低剂量、高频次”的D50策略在mHSPC三联疗法中展现出了优势。

图5. 多西他赛的药物暴露.png

图5. 多西他赛的药物暴露

在LPFD后26周时，D50组和D75组的中位前列腺癌特异性抗原（PSA）分别为0.26ng/ml和0.16ng/ml，两组间无显著差异，但D50组数值上略优。PSA缓解率（PSA≤0.2ng/ml）在D75组更高（D50: 41.3% vs D75: 48.8%）。数据表明，D50和D75两种方案都具备了强大的疾病控制能力，第26周PSA缓解率可作为肿瘤学结局的潜在替代指标。

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图6. 第26周的PSA缓解率

综上所述，ARASAFE研究有力地证明了，在“ADT+达罗他胺”的强效基础上，采用每2周50mg/m²的多西他赛给药方案，不仅保证了治疗疗效，还极大地提升了安全性。这一治疗策略或可被视为一种潜在的新护理标准，期待随着临床研究的深入探索及更多临床证据的公布，这一“更安全、且可能同样有效”的D50策略将成为mHSPC患者，尤其是需要强化治疗但存在化疗顾虑人群的新的治疗范式。

参考文献

1．Smith MR, et al. N Engl J Med 2022;386:1132–1142.
2．Arash R, et al. 2023 ASCO-GU, Abstract 148.
3．Grimm MO, et al. 2025 ESMO, Abs LBA92.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-jyy