首页 > 文章详情

Cilta-cel总生存期获益确立，多维视角解析MM免疫治疗新进展

02月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局正在经历深刻变革。随着BCMA靶向CAR-T细胞疗法向前线治疗推进，临床关注的焦点已从单纯的缓解率转向长期生存获益（OS）及耐药机制的探索。近期，Lancet Oncology、HemaSphere及Experimental Hematology & Oncology发表的三项重要研究，分别为我们揭示了Cilta-cel在来那度胺难治患者中的OS获益、外周血免疫特征对预后的预测价值，以及缺氧微环境导致BCMA下调的潜在机制。本文将结合这三项研究，深入探讨MM免疫治疗的临床实证与转化方向。

临床实证：CARTITUDE-4研究确立Cilta-cel的总生存期（OS）优势

在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗中，来那度胺难治患者的预后改善一直是临床难点。既往CARTITUDE-4研究的中期分析已证实，Cilta-cel（西达基奥仑赛）在无进展生存期（PFS）上较标准治疗（SOC）具有显著优势。近日，Hermann Einsele教授等人在Lancet Oncology上更新了该研究的长期随访数据，进一步充实了CAR-T细胞疗法在RRMM早期治疗线数中的循证医学证据^[1]。

在中位随访33.6个月后，研究数据显示Cilta-cel组展现出了具有统计学意义的总生存期（OS）获益。尽管Cilta-cel组和SOC组（PVd或DPd方案）的中位OS均未达到，但Cilta-cel组的死亡风险较SOC组降低了45%（HR=0.55，95% CI 0.39-0.79，p=0.0009）。这一结果使得CARTITUDE-4成为首个在随机3期临床试验中观察到CAR-T细胞治疗相比标准治疗具有显著OS获益的研究。从生存率来看，Cilta-cel组的30个月预估OS率为76.4%，而SOC组为63.8%，显示出该疗法在改善患者长期生存方面的潜力（图1）。

截屏2026-02-01 12.28.24.png

图 2：总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）的 Kaplan-Meier 估计（意向治疗人群）。(A) 无进展生存期；(B) 总生存期。虚线标示了 30 个月时的结果（生存率）。

与此同时，Cilta-cel在无进展生存期（PFS）方面的优势持续维持。更新后的数据显示，Cilta-cel组的中位PFS尚未达到，而SOC组为11.8个月，Cilta-cel组的疾病进展或死亡风险降低了71%（HR=0.29）。在安全性与生活质量方面，Cilta-cel的安全性特征与既往报道一致，且显著延缓了患者症状恶化的时间（HR=0.38）^[1]。这些数据支持将Cilta-cel的应用时机前移至既往接受过1-3线治疗的来那度胺难治性RRMM患者，提示尽早应用可能通过更佳的T细胞适应性转化为生存获益。

转化视角：外周血免疫特征与肿瘤负荷对预后的预测价值

尽管CAR-T疗法总体疗效显著，但在临床实践中，患者的获益程度存在个体差异。为了寻找早期预测疗效的生物标志物，Alberto Orfao教授团队在HemaSphere上发表了一项利用下一代流式细胞术（NGF）进行的转化研究，深入分析了抗BCMA CAR-T细胞及患者自体免疫细胞的动力学特征^[2]。

研究发现，患者基线的肿瘤负荷与免疫状态是影响长期预后的重要因素。具体而言，单采（Leukapheresis）时外周血中CD4+ Naive T细胞和Th22过渡记忆细胞（Th22-TM）的高比例与较长的PFS呈正相关。CD4+ Naive T细胞的丰富程度往往反映了免疫系统的“储备能力”和扩增潜力，而Th22细胞可能通过特定的免疫调节机制辅助抗肿瘤效应。相反，CAR-T回输前外周血中循环肿瘤浆细胞（CTPCs）的高负荷则是PFS的独立不良预后因子（图2）^[2]。

Impact of the kinetics of circulating anti-BCMA CAR-T cells and normal lymphocytes on the outcome of MM patients.jpeg

图 1：MM患者外周血中抗 BCMA CAR-T 细胞的动力学 (A) 及其在 CAR-T 峰值时的组成 (B)。在 (A) 中，彩色点展示了随访期间不同时间点，每位（颜色编码）个体患者外周血中循环 CAR-T 细胞（每微升）的动力学变化。在 (B) 中，通过颜色编码的箱线图展示了 CAR-T 峰值时 CAR-T 细胞的组成（以每微升血液中的 CAR-T 细胞数量表示），涵盖已识别的不同 CAR-T 细胞亚群：蓝色（CAR-T CD4+ 细胞亚群，除调节性 T 细胞 [Tregs] 外）、淡紫色（Tregs）、粉色（CAR-T CD8+ 细胞亚群）、紫色（CAR-T γδ+）和黄色（CAR-T CD4- CD8-）。箱线图的范围为第 25 至第 75 百分位数，中间的横线代表中位数值，垂直线对应最小值和最大值。

值得注意的是，尽管Cilta-cel在体内通常于回输后第14天达到扩增高峰，且主要由中央记忆型（CM）CD4+和CD8+ CAR-T细胞组成，但研究显示，单纯的CAR-T细胞扩增峰值或特定亚群比例，对长期PFS的预测价值似乎不如患者基线的免疫构成和肿瘤负荷显著。基于此，研究者构建了一个包含免疫特征和肿瘤负荷的风险评分模型，提示在临床实践中，除了关注CAR-T产品本身，优化桥接治疗以降低肿瘤负荷、以及评估患者T细胞的“健康度”，可能对进一步提升疗效具有参考意义。

机制探索：缺氧微环境对BCMA表达及CAR-T功能的潜在影响

抗原逃逸和CAR-T细胞耗竭是限制免疫治疗疗效持久性的重要机制。Eline Menu教授团队在Experimental Hematology & Oncology上发表的最新研究，从骨髓微环境的角度出发，揭示了缺氧环境对BCMA表达及CAR-T细胞功能的双重抑制作用^[3]。

骨髓微环境通常处于缺氧状态，该研究发现，在缺氧（1% O2）条件下，MM细胞表面的BCMA表达水平显著下调。机制研究表明，这一过程可能与缺氧诱导因子（HIF-1α）介导的γ-分泌酶（gamma-secretase）活性增强有关，后者加速了BCMA从细胞表面的脱落（Shedding），从而降低了CAR-T细胞的识别靶点密度。此外，缺氧条件下的MM细胞会分泌具有免疫抑制特性的“分泌组”（Secretome），特别是释放大量的小细胞外囊泡（sEVs）。这些缺氧来源的sEVs携带特定的RNA货物，可能诱导CAR-T细胞发生代谢重编程，减少中央记忆T细胞的比例，并导致细胞因子（如IFN-γ, IL-2）分泌能力下降^[3]。

这项研究为克服CAR-T治疗耐药提供了新的思路。实验数据显示，使用γ-分泌酶抑制剂（如crenigacestat）可以部分逆转缺氧导致的BCMA下调，并改善CAR-T细胞的杀伤功能。这提示在未来的临床探索中，针对肿瘤缺氧微环境的干预策略，或CAR-T与γ-分泌酶抑制剂的联合应用，可能有助于克服因抗原密度降低和微环境抑制导致的疗效受限。

临床应用展望与探索方向

从CARTITUDE-4研究确立的生存获益，到HemaSphere研究提出的免疫预测模型，再到Exp Hematol Oncol研究解析的缺氧耐药机制，这三项研究从不同维度丰富了我们对MM免疫治疗的认知。Cilta-cel在总生存期上的优势为其在前线治疗中的应用提供了有力支持；而对患者基线免疫状态的评估及骨髓微环境机制的深入理解，则为进一步筛选优势人群、优化治疗策略及克服耐药提供了重要的理论依据。

参考文献

[1] Einsele H, et al. Cilta-cel in lenalidomide-refractory multiple myeloma (CARTITUDE-4): an updated analysis including overall survival from an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026.
[2] Puertas B, et al. Impact of the kinetics of circulating anti-BCMA CAR-T cells and normal lymphocytes on the outcome of MM patients. HemaSphere. 2025;9:e70277.
[3] Tu C, et al. Hypoxia promotes BCMA loss and a suppressive secretome thereby hindering CAR T cell therapy in multiple myeloma. Exp Hematol Oncol. 2026;15:1.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

免责声明

本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表血液肿瘤资讯订阅号立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。

02月01日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

使用γ-分泌酶抑制剂可以部分逆转缺氧导致的BCMA下调，并改善CAR-T细胞的杀伤功能。