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专家述评 | 靶向EGFR突变NSCLC中MET信号通路介导的TKI耐药

01月27日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在过去的20年里,EGFR激活突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗管理发生了巨大变化。无论是三代EGFR-TKI单药还是与化疗或双特异性抗EGFR/MET抗体联合使用,第三代EGFR-TKI(如奥希替尼)是治疗的基础方案。对EGFR-TKI治疗进展后患者进行再次组织活检,可以在部分患者中识别出驱动TKI耐药且具有靶向治疗价值的基因组或组织学类型的改变。MET基因扩增是最常见的耐药机制之一,约见于17-24%的患者样本中,如果出现MET介导的耐药机制可以使用靶向治疗。多项研究表明,在奥希替尼基础上加入MET抑制剂可获得超过50%的客观缓解率(ORR)。然而,在SACHI研究公布之前,还没有III期随机对照研究评估精准联合方案对比化疗作为晚期EGFR突变NSCLC患者的二线治疗的疗效和安全性。

SACHI试验是首个随机、III期试验,旨在比较奥希替尼联合赛沃替尼(双重阻断EGFR和MET通路)对比含铂双药化疗在MET介导TKI耐药晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效。来自中国68家医院的211例患者在意向性治疗(ITT)人群中被随机分配(赛沃替尼-奥希替尼组106例,化疗组105例),其中65%的患者未接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者,分别有69例、68例患者分配至赛沃替尼-奥希替尼组、化疗组。入组患者均为亚洲人群,两组的基线特征相似。在试验组的106例患者中,中位年龄为59.4岁,58%的患者为女性,42%的患者为男性;在化疗组的105例患者中,中位年龄为61.9岁,52%的患者为女性,48%的患者为男性。SACHI达到主要终点,在ITT人群中,奥希替尼-赛沃替尼组的中位无进展生存期(PFS)为8.2个月,化疗组中位PFS为4.5个月(HR 0.34,P<0.0001)。尽管两种方案的安全性特征有所不同——化疗组出现更多3级或以上血液学毒性,而奥希替尼-赛沃替尼组则表现出更高的低白蛋白血症、水肿和发热发生率,因不良事件(AE)导致的治疗中断率在两组中相似且均处于较低水平。SACHI试验结果支持奥希替尼联合赛沃替尼用于获得性MET扩增的EGFR突变NSCLC患者人群。

但该研究仍有局限性:SACHI试验建立在既往多项单臂研究结果的基础上,但研究中定义MET阳性的检测方法和阈值差异较大。①MET介导的耐药机制可通过多种检测方法评估,包括基于组织样本的第二代测序(NGS)、针对MET基因的荧光原位杂交(FISH)检测、针对MET蛋白过表达的免疫组化(IHC)检测,以及基于血浆ctDNA的NGS检测;②MET阳性的最佳阈值尚未标准化。因此,亟需进一步的研究和探索以确定能够识别最能从MET靶向治疗中获益患者的检测方法和阈值。进一步明确检测MET阳性的标准方法是当务之急,是临床应用中成功筛选患者并应用EGFR-TKI联合MET-TKI的前提。

既往接受三代EGFR-TKI治疗的患者接受联合方案显示出一致PFS的改善,但仍需在国际前瞻性研究中进一步验证。III期SAFFRON试验(NCT05261399)的设计与SACHI相似,且将更加专注于既往接受过三代EGFR-TKI的患者。

展望未来,EGFR突变NSCLC的一线治疗格局正在持续演变。基于FLAURA2和MARIPOSA试验中观察到的总生存期改善,一线联合方案(如奥希替尼联合含铂双药化疗,或埃万妥单抗联合兰泽替尼)现被认为是新的标准。联合方案可会影响耐药机制。在对MARIPOSA试验治疗后ctDNA的早期分析中,埃万妥单抗-兰泽替尼治疗后的MET扩增率低于奥希替尼;而在FLAURA2试验中,两组之间的耐药机制(同样通过ctDNA评估)似乎基本一致。未来也需要开展大规模、基于组织样本的临床研究,以进一步阐释新型联合方案耐药后的耐药机制。此外,如果可行应考虑对所有一线治疗后疾病进展的患者进行再次生物标志物的检测。组织活检仍然应是标准检测方案,因为它可以检测包括组织学类型的转化等在内的其他关键耐药机制。

能够检测MET介导耐药机制,比如通过NGS或FISH检测MET扩增,通过IHC检测MET过表达,并可评估包括组织学类型转化等其他关键耐药机制的组织活检,仍然应是标准检测方案。因为液体活检对MET扩增的灵敏度较低,且无法检测MET蛋白过表达和组织学类型的转化,应谨慎考虑使用并有选择性地应用。

参考文献

Piotrowska Z. Targeting MET-mediated TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC. Lancet. 2026 Jan 24;407(10526):314-316. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02116-6. Epub 2026 Jan 13. PMID: 41544644.

责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
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评论
01月27日
李娜娜
上海蓝十字脑科医院 | 康复科
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