导语：2026年1月8~10日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）如期召开，III期临床研究CheckMate-9DW的4年长期随访数据以LBA形式（LBA479）重磅揭晓，再次印证了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y方案）在肝细胞癌（HCC）一线治疗中的持久生存获益。
另一方面，HCC作为典型的“冷肿瘤”，其微环境中调节性T细胞（Treg细胞）富集，导致免疫抑制状态，既往单免或靶免联合方案的获益存在一定局限。恰逢2025年诺贝尔生理学或医学奖授予Treg细胞调控机制相关研究，为我们重新理解免疫治疗，尤其是CTLA-4抑制剂的价值提供了新的视角。
借此契机，【肿瘤资讯】特别策划本期“大咖YO约”视频播客，邀请中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授与胡丹旦教授展开深度对话，围绕CheckMate-9DW最新数据、CTLA-4抗体的Treg细胞清除机制及双免联合方案的临床价值进行深入探讨，为临床实践提供循证指导与前沿启示。
研究回顾：目前唯一证实免疫治疗用于一线HCC优于两种标准靶向药物的III期研究
CheckMate-9DW[1]是一项全球多中心III期临床研究，在未经系统治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者中，对比了双免O+Y方案与仑伐替尼或索拉非尼的疗效（图1）。胡丹旦教授介绍，该研究此前已达到主要研究终点，OS获益显著——中位OS为23.7个月对比20.6个月（HR 0.79，P=0.018），成为目前唯一证实免疫治疗方案用于HCC一线，疗效显著优于两种标准靶向药物的III期研究。
在缓解率方面，O+Y组ORR高达36%（对照组13%），完全缓解（CR）率达7%，中位至起效时间（mTTR）仅2.2个月。胡丹旦教授指出，在靶免联合或双免联合治疗中，O+Y组合展示出36%的ORR已达到联合治疗方案的“天花板级别”，高于既往同类III期研究（多数不足30%）。
图1. CheckMate-9DW研究设计
4年长随访数据更新：持续稳定的OS获益与“长拖尾效应”
本次ASCO GI大会公布的CheckMate-9DW研究4年随访数据[2]进一步巩固了O+Y方案的长期生存优势。胡丹旦教授解读道，中位随访52.5个月时，O+Y组OS获益保持稳定，OS HR值从0.79更新为0.78；4年OS率达31%，即近1/3的患者在4年时仍然存活，而对照组仅为18%（图2），为HCC治疗提供了清晰而稳定的长生存证据。
此外，在HCC靶免治疗应答较为短暂的传统困境下，O+Y方案的缓解持久性尤其值得关注。结果显示，O+Y组中位缓解持续时间（mDoR）达34.3个月，对照组仅为12.9个月（图3）。胡丹旦教授强调，这进一步印证了双免治疗的“长拖尾效应”——一旦起效，患者能够维持较长的缓解时间。
安全性方面，4年随访未发现新的安全性信号。大部分治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，O+Y组与对照组3-4级TRAEs发生率相当（41% vs 42%）。对于免疫介导性肝炎，胡丹旦教授指出，19%的患者出现这一不良事件，主要发生于治疗早期，但大部分患者经干预后可恢复正常肝功能，3/4的患者后续用药不受影响（图4）。
值得一提的是，本次ASCO GI大会还公布了两项针对HCC一线治疗的综合分析结果，从更广泛的循证视角验证了双免方案的优势地位。一项荟萃分析（摘要号581）[3]纳入4040例不可切除或转移性HCC患者，系统比较了两种免疫检查点抑制剂（ICI）联合、ICI联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、ICI联合贝伐珠单抗以及TKI单药四种一线治疗策略的疗效与安全性。结果显示，双免联合方案的中位OS最长（19.58个月），且3-4级不良事件发生率最低。
另一项成本效益分析（摘要号606）基于CheckMate-9DW数据[4]，采用分区生存分析模拟10年患者结局，结果显示O+Y方案平均可带来3.28个生命年（LYs）和2.25个质量调整生命年（QALYs），在所有比较方案（双免、靶免、单靶）中OS获益最长，同时具有良好的获益-成本效益。这些来自荟萃分析和卫生经济学视角的证据，与CheckMate-9DW的4年随访结果相互印证，共同印证了O+Y双免方案在HCC一线治疗中的优选地位。
重新认识CTLA-4：从“T细胞刹车”到“免疫调控枢纽”
此前，PD-1抗体单药在HCC中的疗效相对不足，双免方案的疗效突破离不开CTLA-4抗体的加入。周鹏辉教授首先解释了CTLA-4的重要角色：传统观点将CTLA-4与PD-1均视为T细胞的“刹车”，但CTLA-4不仅作用于效应T细胞，更在调节性T细胞（Treg细胞）上高表达。Treg细胞如同免疫系统的“警察部队”，负责协调整体免疫秩序。在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞为逃避免疫攻击，会大量招募CTLA-4阳性的Treg细胞进入肿瘤内部，导致肿瘤微环境中Treg细胞数量成倍甚至数倍高于正常组织，深度抑制抗肿瘤免疫反应。
基础研究证据同样支持这一认识。CTLA-4敲除小鼠会迅速爆发全身性、高强度免疫失控，大部分在2个月内死亡[5]；而PD-1敲除小鼠仅出现相对温和的自身免疫疾病[6]。这提示CTLA-4承担着更上游的免疫调控“枢纽”职责，其重要性远超传统“刹车”的定位。
Treg细胞清除——CTLA-4抑制剂疗效的核心机制
基于CTLA-4在Treg细胞表面的高表达特性，周鹏辉教授深入解析了抗CTLA-4抗体的双重作用机制：除了解除T细胞激活的“刹车”之外，CTLA-4抗体若具备抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），可介导巨噬细胞等吞噬细胞清除CTLA-4阳性的Treg细胞，从而逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态。
2013年的经典研究[7]从动物实验层面奠定了这一认识：仅具备完整Fc功能、可介导ADCC效应的CTLA-4抗体才能有效抑制肿瘤生长；无ADCC效应的抗体即便能同等阻断CTLA-4信号，抗肿瘤效果仍然较弱。临床数据同样验证了这一机制——伊匹木单抗采用IgG1亚型，天然具备ADCC效应，在黑色素瘤III期研究中3mg/kg单药治疗取得成功；而采用IgG2亚型（ADCC功能较弱）的CTLA-4抗体，即使剂量高达15mg/kg，对比化疗仍未显示显著获益。周鹏辉教授总结道，CTLA-4抗体在抗肿瘤中的核心作用，正是清除Treg细胞，而保留ADCC功能是产生良好疗效的关键。
周鹏辉教授进一步指出，从CTLA-4的表达模式来看，肿瘤浸润Treg细胞的CTLA-4表达量最高，这使得伊匹木单抗能够相对特异性地靶向肿瘤浸润Treg细胞并发挥清除作用，避免误伤效应T细胞。
相比之下，部分CTLA-4抗体药物研发过程中对Treg细胞清除功能的忽略或舍弃，也影响了抗肿瘤效果。周鹏辉教授解读道，以PD-1/CTLA-4双特异性抗体为例，其在Treg细胞清除方面存在“两难困境”：由于PD-1在效应T细胞表面高表达，若双抗保留ADCC效应，将不可避免地误伤抗肿瘤的主力细胞。因此，目前的双抗设计通常完全弱化ADCC功能，但这也意味着损失了Treg细胞清除这一核心获益机制。
高效、持久的缓解：Treg细胞清除改善免疫抑制微环境
胡丹旦教授分享了 CheckMate-9DW研究中一个值得关注的发现：O+Y组不仅缓解率高，且中位至起效时间（TTR）仅为2.2个月，这与临床上通常认为的“纯免疫治疗起效较慢”形成反差，可能与CTLA-4抑制剂快速激活免疫系统的机制相关。
周鹏辉教授从机制层面解读了这一现象：PD-1单抗解除T细胞的“刹车”，而伊匹木单抗在刺激更多T细胞生成的同时，通过ADCC效应同步清除肿瘤微环境中富集、可抑制免疫反应的Treg细胞 ，两者协同使整个免疫反应的放大效能提升，产生强效的“免疫启动”效应，从而在“冷肿瘤”HCC中实现了更高缓解率。
同时，有研究指出[8]，CTLA-4抗体通过清除Treg细胞，有利于T细胞在低免疫抑制环境中激活，形成质量更高、谱系更稳定的记忆T细胞。记忆T 细胞能够长期存活于体内，当肿瘤抗原再次出现时可迅速激活并清除肿瘤细胞；因此，双免疫联合治疗的缓解往往表现出较强的持续性。胡丹旦教授表示，研究中mDoR达34.3个月、4年OS率31%，正与免疫治疗的“长拖尾效应”相吻合，O+Y方案中伊匹木单抗对免疫抑制环境的逆转，协同纳武利尤单抗的T细胞功能维持效应，成功将短期疗效转化为长生存获益。
剂量策略的智慧：在疗效与安全性间找到精准平衡
CheckMate-9DW研究中伊匹木单抗采用3mg/kg Q3W×4次的剂量模式。胡丹旦教授分析指出，CheckMate-040研究确定了这一起始剂量和给药次数，通过适度提高CTLA-4抗体剂量、分多次给药，更可在HCC这类高度浸润的“冷肿瘤”中打破免疫耐受阈值，提升疗效。因此，临床应遵守研究验证的剂量方案，以追求最佳获益。
对于免疫相关不良事件，胡丹旦教授援引ESMO-Asia大会CheckMate-9DW研究的拓展分析数据指出，发生免疫介导不良事件（IMAE）的患者对比未发生IMAE患者的OS并未受损，反而预示着积极趋势（≥1次IMAE患者：30.9个月；未发生IMAE患者：15.6个月）[9]。因此，对于治疗早期出现的免疫相关不良事件无需过度担忧，关键在于及时监测和规范处理。
周鹏辉教授补充道，通过剂量优化，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的方案毒性控制良好，既能有效提升抗肿瘤免疫反应，又能较好控制自身免疫副反应，反映出双药灵活组合模式的独特价值：前期采用CTLA-4抗体联合PD-1抗体用药、后续以PD-1抗体单药维持是非常好的策略，可避免长期解除免疫抑制带来的副反应快速上升，避免了固定比例方案可能面临的“疗效不足”与“毒性过高”的两难困境。
HCC：双免联合正成为优选
CheckMate-9DW研究4年长随访数据进一步巩固了O+Y在HCC一线治疗中的循证地位。胡丹旦教授从临床用药策略角度指出，与靶点较复杂的抗血管生成类抗体或TKI相比，O+Y组合靶向两个明确的免疫相关靶点。从机制角度看，将靶点较少的方案前置于一线、进展后再换用多靶点药物可能更为合理——若前期已广泛覆盖靶点，后线突破将更为困难。O+Y组合在国内已获批HCC一线治疗适应证，临床可更积极探索一线用药。
周鹏辉教授对此表示赞同：早期HCC患者的免疫状况较好，肿瘤抵抗能力也相对较弱；经多线治疗后免疫系统会受到各种损伤，免疫治疗起效概率降低。在一线应用免疫治疗，有望提升患者更早获得完全缓解（CR）的机会，整体提高临床治愈率。对于未来联合治疗的方向，周鹏辉教授认为：免疫治疗的核心优势在于通过血液循环和淋巴系统遍布全身，全面清扫微小残留病灶，这正是其带来长生存的关键。若能以双免联合进行全系统清扫，并将TKI、化疗等手段融合进来，可能实现更好的治疗效果。
从CheckMate-9DW研究4年长随访数据到CTLA-4抗体的Treg细胞清除机制，从双免协同的免疫学原理到临床剂量策略的优化，周鹏辉教授与胡丹旦教授的深度对话，为我们呈现了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在HCC一线治疗中取得突破性获益的完整图景。随着对CTLA-4机制理解的深入，尤其是Treg细胞清除这一核心作用的明确，该双免联合方案的持久生存获益再次得到了机制层面的有力解释。这也提醒着我们，在免疫治疗步入精细化阶段的当下，深入理解不同靶点的生物学特点并与临床策略有机结合，将是推动疗效持续提升的关键。
专家简介
•中山大学肿瘤防治中心/华南恶性肿瘤防治全国重点实验室 教授、主任医师、博导
•密西根大学免疫学博士、哈佛大学医学院博士后
•入选"万人计划"领军人才、"海外高层次人才引进计划"
•长期从事实体肿瘤免疫治疗药物开发与临床应用。研究成果发表于Nature、Cell、Nature Medicine、Cell Research、JCI、PNAS等学术期刊。完成了多项专利的转化。研制了"个体化TCR-T细胞治疗"、"逆转实体肿瘤微环境的TCR-T细胞治疗"、"TAL-T细胞治疗"等新型免疫治疗方法与药物，进入了I期临床试验。
•中山大学肿瘤防治中心
•肝脏外科，副主任医师，硕士生导师
•中国医促会肿瘤免疫治疗学分会 委员
•广东省抗癌协会肝癌专委会 委员
•广东省临床医学会消化肿瘤综合治疗青委会 秘书
•美国消化内镜外科医师协会（SAGES）会员
•《Hepatobiliary Surgery and Nutrition》助理编辑
•2019年APA年会Young Investigator Travel Award
•CATTI三级口译员
[1] Galle PR, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. 2024 ASCO LBA4008.
[2] Galle et al. HCC. CM9DW NIVO+IPI 4y follow-up. ASCOGI2026. Oral
[3] Abdullah Esmail et al. Comparative analysis of immunotherapy-based combination in first-line management of hepatocellular carcinoma: A meta-analysis.. J Clin Oncol 44, 581-581(2026).
DOI:10.1200/JCO.2026.44.2_suppl.581
[4] Mosunmoluwa Oyenuga et al. Cost-effectiveness analysis of systemic therapies for advanced hepatocellular carcinoma.. J Clin Oncol 44, 606-606(2026).DOI:10.1200/JCO.2026.44.2_suppl.606
[5] Wing, K. et al. (2008) ‘CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function’, Science, 322(5899), pp. 271–275. doi:10.1126/science.1160062.
[6] Nishimura, H. et al. (1999) ‘Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor’, Immunity, 11(2), pp.141-151. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80089-8.
[7] Selby, M.J. et al. (2013) ‘Anti-CTLA-4 antibodies of IgG2a isotype enhance antitumor activity through reduction of intratumoral regulatory T cells’, Cancer Immunology Research, 1(1), pp. 32–42. doi:10.1158/2326-6066.CIR-13-0013.
[8] Cao, W. et al. (2025) 'A next-generation anti-CTLA-4 probody mitigates toxicity and enhances anti-tumor immunity in mice', Nature Communications, 16, article number: 9029. doi: 10.1038/s41467-025-64081-y.
[9] Thomas Yau, et al. Overall efficacy outcomes of nivolumab plus ipilimumab by occurrence of immune-mediated adverse events and additional safety from Asian patients in CheckMate 9DW. 2025 ESMO ASIA. Abstract 275MO.
排版编辑：Niko
苏公网安备32059002004080号
