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陶运淦教授深度点评：双抗ADC iza-bren登榜《柳叶刀》&ESMO，BL-B01D1-303研究破解鼻咽癌后线困局

01月16日

整理：肿瘤资讯

审校：陶运淦教授

复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者在经含铂化疗与PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败后，长期面临“无药可用”的临床困境。这一治疗困局，近期因一款中国原研创新药物的问世迎来转机——全球首创EGFR×HER3 双特异性抗体偶联药物（ADC）Izalontamab brengitecan（Iza-bren）的关键性Ⅲ期临床研究结果，于2025年ESMO大会“创新专场”以LBA形式重磅公布，同期荣登国际重磅医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）。

此番“双重认证”不仅彰显了中国原研抗肿瘤药物在全球领域的突破性进展，更为后线R/M NPC患者带来了实质性的生存希望。为深度解读该研究的临床价值与行业启示，【肿瘤资讯】特邀法国古斯塔夫・鲁西研究所陶运淦教授展开专业点评。

特邀专家

陶运淦

MD, PhD

古斯塔夫・鲁西研究所放射肿瘤科头颈/皮肤科/内分泌科首席专家
法国头颈部肿瘤放疗协作（GORTEC）候任主席、董事会成员及科学委员会成员
2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲大会科学委员会头颈部肿瘤专题联合主席（代表欧洲）
国际头颈部肿瘤创新方法大会（ICHNO）ESMO主席
法国头颈部肿瘤协作组科学委员会成员
Unicancer头颈部肿瘤组放射肿瘤专家
头颈部肿瘤国际协作组（HNCIG）董事会成员（代表法国协作组/GORTEC）
欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）头颈部肿瘤组活跃成员
国际原子能机构（IAEA）鼻咽癌项目专家小组成员
多项国际/欧洲及法国国家级临床II/III期研究的主要研究者或共同主要研究者，包括GORTEC 2007-01、PembroRad、DEBIO-1143-201、REACH、Nivo-Postop等研究
在Lancet，NEJM, Lancet Oncol, JCO, Annals Oncol, Nature review Clinical Oncol等期刊上发表多篇论文（包括第一作者/共同第一作者/通讯作者或主要贡献者）
担任NEJM, CA: A Cancer Journal for Clinicians, Nature, Lancet Oncol, JCO, Annals Oncol等主要期刊的审稿人

研究介绍

背景

对于既往接受过化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现疾病进展的R/M NPC患者，现有治疗选择极其有限，且预后不佳。本研究旨在评估新型双特异性ADC Iza-bren在这一经多线治疗人群中的疗效与安全性。

方法

本研究（NCT06118333）是一项在中国55家中心开展的多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验。入组对象为18-75岁、经组织学或细胞学确诊的R/M NPC患者，且必须是在接受过至少两线系统性化疗（含至少一种含铂方案）及PD-1或PD-L1抑制剂治疗后进展的患者。

受试者按1:1随机分配，分别接受Iza-bren治疗（2.5 mg/kg，IV，d1, d8, q3w）或研究者选择的化疗（卡培他滨、吉西他滨或多西他赛）。分层因素包括基线ECOG评分（0 vs 1）、肝转移状态及既往含铂化疗线数。双主要终点为由盲态独立中心审查委员会评估的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。本文汇报的是首次计划的期中分析结果。

结果

2023年12月4日至2025年2月21日期间，共有386例患者入组并随机分配（Iza-bren组 n=191；化疗组 n=195）。中位随访时间分别为7.66个月（Iza-bren组）和7.10个月（化疗组）。

疗效：Iza-bren组的ORR为54.6%（95% CI 45.2-63.8%），显著优于化疗组的27.0%（19.1-36.0%），组间差异为27.9%（p<0.0001）。截至数据截止日期，OS数据尚未成熟。
安全性：≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率在Iza-bren组为80%，化疗组为62%。Iza-bren组最常见的≥3级TRAEs主要为血液学毒性，包括贫血（50% vs 10%）、白细胞减少（43% vs 44%）、血小板减少（43% vs 7%）及中性粒细胞减少（38% vs 41%）。Iza-bren组的非血液学毒性多为1-2级。

结论

在经多线治疗的R/M NPC患者中，Iza-bren相较于化疗显著提高了ORR，且安全性特征总体可控。研究结果表明，Iza-bren有望成为该类患者新的治疗标准。

专家点评

陶运淦教授：NPC在中国及东南亚地区呈高度流行态势，一线含铂化疗联合PD-1抑制剂已确立为R/M NPC的标准治疗方案，但多数患者仍会出现疾病进展。PD-1治疗失败后的后线治疗长期缺乏高效选择，传统细胞毒化疗疗效有限，临床亟需新的治疗策略。EGFR与HER3在NPC中普遍高表达，并与肿瘤细胞增殖、侵袭及治疗耐药密切相关。Iza-bren（BL-B01D1）是一种靶向EGFR×HER3的双特异性ADC，通过双靶点协同增强肿瘤选择性，同时递送新型拓扑异构酶I抑制剂载荷，在作用机制上兼具精准靶向与强效细胞毒杀伤潜力。近日发表于《柳叶刀》的BL-B01D1-303研究，是一项在R/M NPC中取得阳性结果的III期随机对照研究，也是该领域首个证实双特异性ADC明确临床获益的III期试验。

本研究入组患者均既往接受过至少两线系统治疗，且治疗方案均包含含铂化疗及 PD-1/PD-L1 抑制剂，代表了真实世界中预后较差的后线治疗人群。研究结果显示，Iza-bren组的ORR达 54.6%，与既往Ⅰ期研究结果高度一致，较化疗组的 27.0% 提高近一倍，优效比达 3.33，差异具有显著的统计学意义，并体现出明确的临床获益。值得注意的是，该 ORR 水平亦为目前已报道的在R/M NPC三线治疗中较为突出的疗效结果，提示Iza-bren有望成为该治疗阶段的重要选择方案。同时，Iza-bren在延长疾病控制及缓解持续方面亦表现出明显优势：其中位无进展生存期（PFS）为 8.38个月，而化疗组仅为 4.34个月，风险比（HR）为 0.44；缓解持续时间（DoR）亦显著延长。OS数据目前尚未成熟，仍需进一步随访以验证其长期生存获益。

在安全性方面，Iza-bren组≥3 级不良事件（AEs）的发生率高于化疗组，其毒性谱与 ADC 类药物的典型特征高度一致，主要表现为骨髓抑制，其中以贫血和血小板减少最为突出，这与其所携带的拓扑异构酶 I 抑制剂载荷的作用机制相符。约 42% 的患者因AEs需要进行剂量调整，但总体而言，相关毒性仍处于可管理范围之内。在临床实践中需特别加强血液学指标的动态监测，并及时实施支持治疗及合理的剂量管理以避免极少数的5 级TRAEs。目前研究采用的给药方案为每3周为一个疗程，于第1天和第8天给予 2.5 mg/kg 的剂量。对于既往接受多线治疗、整体身体状况较差的患者而言，该剂量方案是否偏高，以及是否有必要对所有患者采用统一剂量，仍有待进一步探讨。展望未来，在更早期治疗人群中，尤其是在与免疫检查点抑制剂等治疗手段联合应用时，是否可通过降低给药剂量以优化治疗窗，同样亟需前瞻性研究加以验证。如何在治疗相关毒副反应与抗肿瘤疗效之间实现最佳平衡，是新型 ADC 药物研发与临床应用中普遍面临的重要挑战。值得肯定的是，本研究中非血液学毒性多为轻至中度，间质性肺病发生率较低，且未观察到新的、非预期的安全性信号，进一步支持了Iza-bren在严格监测和规范管理前提下的临床可行性。

BL-B01D1-303研究的核心价值在于，首次通过Ⅲ期随机对照试验证实双特异性ADC在NPC后线治疗中较传统化疗具有显著疗效优势，打破了该领域长期缺乏有效治疗突破的局面，对中国及其他高发地区具有重要的临床意义。然而，在充分肯定其创新性与临床价值的同时，仍需对研究结果进行审慎解读。首先，作为双重主要终点之一的OS数据目前尚未成熟。鉴于在R/M NPC的后线治疗背景下，OS 改善仍是最具临床权重和决策意义的终点指标，若最终 OS 获益未能显著优于化疗，其作为潜在新标准治疗方案的定位仍需结合其他临床终点进行综合评估。其次，本研究采用开放标签设计，尽管ORR由盲态独立影像评审委员会进行评估，在一定程度上降低了评价偏倚，但在AEs管理、剂量调整及治疗中断等方面，仍难以完全排除由研究设计带来的潜在影响。最后，研究人群全部来源于中国，而NPC在东南亚、北非等地区同样具有较高的发病率，不同地区在人群遗传背景、EB 病毒相关特征及治疗可及性方面可能存在差异。因此，未来是否有必要开展涵盖多国家、多地区的国际多中心临床研究，以进一步验证新型治疗手段的普适性和外部可推广性，值得国内创新药企与研究者在后续开发策略中重点考虑。

总体而言，应当祝贺国内专家特别是中肿张力教授团队及创新药企百利天恒取得的重要进展。BL-B01D1-303研究作为全球首个在Ⅲ期随机对照试验中证实疗效的双特异性ADC研究，为PD-1治疗失败后的R/M NPC患者带来了显著且持久的疗效改善，并在毒性整体可控的前提下，提供了一种具有现实临床价值的新选择。该研究不仅代表了NPC治疗领域的重要突破，也为双特异性ADC在实体瘤中的进一步开发与临床应用奠定了坚实基础，具备潜在改变临床实践的意义。

参考文献

Yang Y, Zhou H, Tang L, et al. Izalontamab brengitecan, an EGFR and HER3 bispecific antibody-drug conjugate, versus chemotherapy in heavily pretreated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study in China. Lancet. 2025;406(10516):2235-2243. doi:10.1016/S0140-6736(25)01954-3

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina

01月16日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

在经多线治疗的R/M NPC患者中，Iza-bren相较于化疗显著提高了ORR，且安全性特征总体可控。研究结果表明，Iza-bren有望成为该类患者新的治疗标准