前列腺癌作为泌尿男生殖系发病率最高的恶性肿瘤，其极易发生骨转移的生物学特点给临床治疗带来了巨大挑战。骨转移不仅会导致病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs），严重影响患者生活质量，更是影响预后的不良因素。随着治疗药物的“百花齐放”，从转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）到去势抵抗性前列腺癌（CRPC），骨保护治疗的策略也在不断演进。为深入探讨前列腺癌骨转移的优化管理及未来方向，【肿瘤资讯】特邀四川省人民医院任尚青教授，结合临床实践经验，就骨保护药物的早期应用、联合治疗策略及免疫治疗协同潜力进行深度解读。
四川省医学科学院·四川省人民医院机器人微创中心教学主任
以第一及通讯（含共同）作者发表文章包括Oncogene*2、MolecularCancer、AdvancedScience、BritishJournalofCancer等SCI论文30余篇，主持省部级等课题6项，参编CUA单孔前列腺癌专家共识1项
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）临床研究学组委员
中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）肾癌学组委员
中国医师协会男科与性医学医师分会男性生殖器肿瘤学组委员
四川省医师协会第二届医学机器人和人工智能分会副会长
四川省医学会第三届医用机器人和医学智能化专业委员会常务委员
四川省医学会医工结合多学科联合委员会常务委员
四川省医师协会第一届男科与性医学分会常务委员
四川省医师协会机器人外科医师分会委员
四川省医学创新研究会医用机器人与人工智能研究分会副会长四川省医师协会第一届男科与性医学分会常务委员
四川省医师协会机器人外科医师分会委员
关口前移与精准决策：mHSPC阶段的尽早干预与CRPC阶段的药物优选
任尚青教授：众所周知，前列腺癌作为泌尿男生殖系发病率最高的恶性肿瘤，其显著临床特征之一是极易发生骨转移。一旦发生骨转移，临床上主要分为两个阶段：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
针对mHSPC阶段，我非常支持尽早对骨相关症状及骨转移病灶进行干预。临床实践表明，如果仅采用内分泌治疗（ADT）或联合抗雄药物治疗，患者仍面临较高的骨折、瘫痪或其他SREs风险。STAMPEDE研究表明，在ADT治疗mHSPC时，引入骨保护药物可有效延缓SREs的发生[1]。此外，LATITUDE研究也证实，在ADT联合阿比特龙的基础上，骨保护药物的应用能显著减少SREs[2]。因此，我们的策略是“亡羊补牢不如防患于未然”，建议在确诊骨转移初期即尽早启动骨保护治疗，避免症状恶化后再进行补救。
当疾病进展至mCRPC阶段，治疗往往更为棘手。无论是联合阿比特龙、恩扎卢胺、化疗，还是后线的PARP抑制剂治疗，绝大多数患者均合并骨转移。多项临床指南推荐将骨保护药物用于mCRPC骨转移患者的治疗[3]。经典的Study 103研究显示了地舒单抗在CRPC患者中的疗效，结果显示地舒单抗相较于对照组能显著延缓首次SRE发生时间（20.7个月 vs 17.1个月），并将风险降低18%[4]。这确立了地舒单抗在CRPC阶段的重要地位。因此，无论是在mHSPC还是mCRPC阶段，一旦发现骨转移，尽早使用骨保护药物至关重要。
在具体药物选择的个性化决策上，肾功能状况是首要考量因素。前列腺癌患者中位发病年龄约为72岁，常合并心脑血管疾病及肾功能不全。地舒单抗作为全人源化单克隆抗体，不经过肾脏代谢，不受肾功能限制，这使其成为老年或肾功能受损患者的优选。此外，颌面部健康不容忽视。在使用骨保护药物前，必须评估口腔卫生，询问近期是否有拔牙或口腔手术计划，以规避下颌骨坏死（ONJ）风险。同时，鉴于骨保护药物可能引起低钙血症，基线血钙评估及治疗期间的监测也是保障用药安全的关键环节。
协同增效与风险平衡：系统治疗时代的联合策略与不良反应管理
任尚青教授： 目前，前列腺癌治疗已进入“百花齐放”的时代，在新型内分泌治疗（NHT）领域，药物选择日益丰富，不再局限于早年的阿比特龙和恩扎卢胺。在mHSPC阶段，已有多种同类型的二代抗雄药物可供选择；而进入CRPC阶段，阿比特龙和恩扎卢胺依然是主要的治疗基石。近年来，前列腺癌领域的突破性研究相对有限，但值得关注的是2024年在ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会上公布的PEACE-3研究，该研究针对mCRPC患者，探讨了镭-223联合恩扎卢胺的治疗模式。此外，PARP抑制剂的应用也是重点之一，2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）也有关于他拉唑帕利联合恩扎卢胺的TALAPRO-2研究内容发布。
无论是早期的PROpel研究[5]还是TALAPRO-2研究[6, 7]，都展示了联合治疗在延缓疾病进展方面的优势。然而，即使在这些强效系统治疗下，骨保护药物的地位依然不可替代。既往研究提示，NHT、PARP抑制剂或核素治疗联合骨保护药物，在有效提高生存期的同时，能进一步延缓SREs的发生[8-10]。特别是考虑到PARP抑制剂可能带来的骨髓抑制（如贫血、白细胞降低），患者身体状况的恶化可能加速骨相关事件的发生，因此在后线治疗中，一旦出现骨转移，尽早联合骨保护药物显得尤为必要。
关于获益与风险的平衡，尤其是对于下颌骨坏死（ONJ）的担忧，我们的核心理念应是“防患于未然”。任何药物治疗都伴随风险，不能因噎废食。相较于SREs导致的骨折、瘫痪及生活质量断崖式下降，骨保护治疗带来的临床获益远大于其并发症风险。根据2023版专家共识[3]，规范化的口腔管理是降低ONJ风险的关键。在启动治疗前，详细咨询患者口腔病史，进行必要的口腔检查；在治疗过程中，教育患者保持口腔卫生，避免侵入性牙科操作。只要做好全程管理、定期监测血钙并预防跌倒，绝大多数不良反应是可控的，患者完全可以安心接受治疗以获取最大的生存获益。
破局微环境：RANKL抑制剂联合免疫治疗的未来潜力
任尚青教授：首先我们需要明确，前列腺癌与肾癌、膀胱癌存在显著差异。前列腺癌通常被视为免疫“冷肿瘤”，目前的免疫治疗在此领域尚未取得如肾癌（例如免疫联合靶向治疗研究）或尿路上皮癌（各类免疫联合治疗研究）那样的突破性进展。尽管有一些针对晚期前列腺癌的免疫治疗临床试验，但暂未获得重大突破。但这并不意味着免疫治疗未来不是重点方向，相反，未解决的问题往往蕴藏着探索价值和潜力。
骨肿瘤细胞释放相关因子诱导成骨细胞分泌RANKL，进一步刺激破骨细胞导致骨破坏，且这种病理性的成骨与正常的先天成骨不同，形成的骨骼非常脆弱，易发生骨折。地舒单抗的主要机制是阻断RANKL与RANK结合，从而打破“肿瘤-骨-免疫”的恶性循环。地舒单抗通过阻断这一循环，可能有助于打破骨微环境的恶性反馈。此外，近期发表在Cancer Cell上的研究揭示了这一机制的深层价值：骨转移病灶会释放骨桥蛋白（OPN）进入血液循环，进而抑制全身特别是骨外病灶中T细胞的杀伤功能，导致免疫逃逸[11]。
因此，利用RANKL抑制剂打破这种全身性的免疫抑制，可能成为提升免疫治疗疗效的关键。通过抑制破骨细胞活性，减少免疫抑制因子的释放，有望恢复T细胞功能，将前列腺癌从“冷肿瘤”转化为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。虽然目前这一策略仍处于探索阶段，但我个人对其前景持乐观态度。对于多线治疗失败的晚期难治性前列腺癌患者，这种联合策略或许能开辟出一条新的治疗路径，通过解除全身免疫抑制实现更佳的综合治疗效果。
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[3] 南方护骨联盟前列腺癌骨转移专家组. 前列腺癌骨转移诊疗专家共识（2023版）[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2023, 17(3): 201-208.
[4] Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study[J]. Lancet, 2011, 377(9768): 813-822.
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[7] Neeraj Agarwal, et al. Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line treatment in unselected patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial.2025 ASCO GU.LBA18.
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