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夏祖光教授：针对TP53突变套细胞淋巴瘤（MCL）的临床治疗困境，泽布替尼联合方案成功破局

03月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

TP53 基因突变是套细胞淋巴瘤（MCL）的强不良预后因素，携带该突变的初治患者对传统化疗应答差、疾病进展快、生存期缩短，临床长期缺乏高效标准治疗方案，存在迫切未满足需求。

新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼，经分子结构与药代动力学优化，可实现对 BTK 靶点更完全、持续的抑制，且前期研究显示出良好疗效与安全性。一项多中心Ⅱ期临床研究据此展开，系统评估泽布替尼联合奥妥珠单抗、维奈克拉（BOVen方案）在该高危人群中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

聚焦 TP53 突变套细胞淋巴瘤（MCL）这一高危亚型，BOVen 方案成功打破治疗困局，助力患者实现高缓解率与深度微小残留病（MRD）清除

一项针对携带 TP53 突变的初治成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者的开放标签、多中心 Ⅱ 期临床试验（NCT03824483），纳入经组织学确诊病例，患者需满足至少一项治疗启动指征：显著全身症状、细胞减少症、有症状脾肿大、进行性/有症状淋巴结肿大或临床显著器官压迫/受累，且允许接受≤100mg/日、疗程＜7 天的泼尼松预处理。

该研究采用28天给药周期的BOVen方案：泽布替尼160mg每日两次口服，自第1周期第1天（C1D1）起用；奥妥珠单抗1000mg静脉输注，于C1D1、C1D8、C1D15及C2-C8周期D1给药；维奈克拉自C3D1起启动，剂量逐步递增至400mg/日。

研究者需在C3D1前3天完成患者肿瘤溶解综合征（TLS）风险评估并实施预防。治疗至少持续 24 个周期，完成治疗后达完全缓解（CR）且外周血/骨髓MRD 阴性（优先 uMRD6，uMRD5亦可）的患者可停药。停药后每3个月监测MRD、每 6 个月行影像学评估，复发患者则继续接受泽布替尼联合维奈克拉治疗。

针对 TP53 突变初治套细胞淋巴瘤（MCL）这一高危人群，本研究设定 2 年无进展生存率（PFS）为主要终点，采用单阶段设计纳入 25 例患者，以≥11 例患者 2 年无进展作为方案有效判定依据；疗效参照 Lugano 标准，通过 CT 与骨髓活检评估，MRD 则利用 clonoSEQ® 免疫测序检测（灵敏度 10⁻⁶）。

截至 2022 年 4 月，25 例患者全部入组，中位年龄 68 岁，男性占比 76%，且合并多项高危因素：20% 为母细胞 / 多形性形态，52% Ki-67≥30%，48% 存在 17p 缺失，68% 经 MIPI 评为高危。

中位随访 28.2 个月后，意向治疗分析显示，客观缓解率（ORR）达 96%，完全缓解（CR）率 88%；中位 PFS、OS 及 DSS 均未达到，2 年 PFS 率、OS 率、DSS 率分别为 72%、76%、91%。DSS 率优于 OS 率，推测与研究中出现的 COVID-19 相关非疾病致死事件有关。C3、C13 及治疗结束（EOT）的 MRD 检测结果显示，可评估人群中外周血 uMRD5 率依次为 77%、95%、100%，意向治疗分析对应数值为 68%、72%、68%；同期可评估人群 uMRD6 率为 32%、84%、71%，意向治疗分析下则为 28%、64%、48%。

本研究发现，母细胞样 / 多形性变异形态及年龄≥65 岁的套细胞淋巴瘤（MCL）患者预后较差，分别关联不良 PFS、OS 及较差 OS；而 Ki-67 指数、MIPI 风险评分等因素，与患者 DSS、PFS、OS 均无显著相关性。18 例患者完成 24 周期治疗且均达完全缓解（CR），其中 17 例治疗结束（EOT）时可评估 MRD：2 例 MRD 阳性者续用双药治疗，15 例 CR/uMRD 者完成周期后停药。治疗相关不良事件（AE）以腹泻（64%）、COVID-19 感染（56%）最常见，48% 患者发生严重 AE，含 COVID-19 感染（24%）、肺炎（8%）等。

综上，BOVen 三联疗法对 TP53 突变初治 MCL 患者，缓解率高、2年 PFS 率理想，安全性可控，同时证实 PCR/NGS 检测 TP53 突变是 MCL 有效预后标志之一。

夏祖光教授点评

BOVen 三联方案（泽布替尼 + 奥妥珠单抗 + 维奈克拉）凭借全口服靶向协同设计，为 TP53 突变初治套细胞淋巴瘤（MCL）患者提供了突破性治疗选择。其通过多通路协同靶向抑制，有效克服 TP53 功能障碍引发的凋亡抵抗与基因组不稳定性，破解了该高危群体对传统化疗反应差、预后劣的困境。

该方案疗效表现亮眼，客观缓解率（ORR）达 96%，完全缓解（CR）率 88%，彰显强劲抗肿瘤活性；中位随访 28.2 个月时，2 年无进展生存率（PFS）达 72%，且中位 PFS 尚未达到，显著延长患者疾病控制期。同时，其深度清除微小残留病（MRD）的能力突出，外周血 uMRD5 阴性率随治疗递增，治疗结束时可评估患者均达阴性，为 MRD 指导下的有限疗程治疗提供了依据，多数 CR 且 MRD 阴性患者已顺利完成疗程停药。

安全性方面，不良事件谱与各药物已知特性一致，无新发非预期信号，主要为腹泻、感染、中性粒细胞减少等，肿瘤溶解综合征风险可通过规范剂量递增与预防措施规避，严重不良事件多与感染相关，需强化防控干预。

综上，BOVen 方案以高缓解率、深度 MRD 清除及可控安全性，为 TP53 突变 MCL 患者带来可观生存获益，既填补了该群体高效治疗的空白，也为 MCL 精准分层与个体化治疗策略的探索筑牢了循证基础。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy