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夏祖光教授：兼具深度缓解与安全性，ZID 方案赋能初治 WM 患者限时治疗

02月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以MYD88 L265P突变驱动为核心特征，华氏巨球蛋白血症（WM）是一类罕见惰性成熟 B 细胞淋巴瘤，临床表现为骨髓淋巴浆细胞浸润及单克隆 IgM 水平升高。该突变在 WM 患者中发生率约 95%，可持续激活布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）及其下游信号通路，进而驱动肿瘤发生发展。一代 BTK 抑制剂虽能发挥治疗作用，但部分患者因毒性反应被迫中断治疗，且停药后存在 IgM 反跳风险。

作为新一代 BTK 抑制剂，泽布替尼凭借对 BTK 靶点的高选择性及持续抑制活性，在优化疗效的同时显著提升安全性，为 WM 联合治疗策略的创新提供了重要支撑。另有一项临床研究，专门针对初治（TN）WM 患者，系统评估了泽布替尼联合伊沙佐米与地塞米松（ZID 方案）的临床疗效及安全性。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

深度缓解与生存获益表现突出，ZID 限时方案可实现高比例缓解

本项单中心 Ⅱ 期临床试验，入组对象限定为年龄≥18 岁、ECOG 评分 0~2 分、预期生存期≥6 个月的初治（TN）华氏巨球蛋白血症（WM）患者。存在严重并发症、非淋巴瘤相关性肝肾功能损伤或临床神经系统功能障碍者，均被排除在研究之外。

诱导治疗采用 ZID 方案，共 6 个周期（每周期 28 天），每 2 个周期开展一次疗效评估。给药方案为：患者口服泽布替尼 160mg，每日 2 次；每个周期第 1、8、15 天，联合口服伊沙佐米 4mg 与地塞米松 20mg（ID 方案）。达到微小缓解（MR）及以上者可继续接受 ZID 方案治疗，若经 4 个周期初始治疗仍未达缓解，需退出研究。

完成 6 个周期诱导治疗后，患者进入 24 个周期的巩固治疗阶段。此阶段患者维持泽布替尼 160mg 每日 2 次口服，ID 方案每 3 个月给药一次；治疗最后一个月停用泽布替尼，仅予 ID 方案治疗，以防范 IgM 反跳性升高。

研究主要终点设定为 6 个周期 ZID 方案治疗后的深度缓解率（非常好的部分缓解 [VGPR] 及以上）；关键次要终点涵盖安全性、客观缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR）、完全缓解（CR）率、VGPR 率、部分缓解（PR）率及 MR 率；其他终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）与总生存期（OS）。

本研究于两年内累计入组 24 例初治（TN）华氏巨球蛋白血症（WM）患者，均顺利完成诱导治疗。入组患者中位年龄 62 岁（32~73 岁），基线特征如下：25.0%（6 例）为 ISSWM 高危评分；MYD88 L265P 突变率 95.8%（23 例），IGHV 突变率 90.5%（19 例）；del (6q)、CXCR4 突变分别见于 7 例（29.2%）、5 例（20.8%）患者。

所有患者接受 ZID 方案治疗的中位时长为 16.0 个月（6.0~24.0 个月），疗效评估显示：完全缓解（CR）1 例（4.2%）、非常好的部分缓解（VGPR）10 例（41.6%）、部分缓解（PR）12 例（50%）、微小缓解（MR）1 例（4.2%）。研究主要缓解率（MRR）达 95.8%（95% 置信区间 [CI]：87.2%~104.5%），深度缓解率为 45.8%（95% CI：24.3%~67.3%）。CXCR4 突变亚组中，40%（2 例）达 VGPR、60%（3 例）达 PR；该亚组与无 CXCR4 突变亚组的深度缓解率分别为 40%、50%，差异无统计学意义（P=0.594）。

中位随访 30.9 个月（15.0~40.5 个月），中位无进展生存期（PFS）为 40.0 个月（95% CI：35.5~44.5 个月），中位总生存期（OS）未达到。深度缓解者中位 PFS 未达到，略高于未达深度缓解者（37.0 个月，95% CI：28.1~45.8 个月，P=0.283），两组 OS 无显著差异。CXCR4 突变与无突变患者的中位 PFS（32.1 个月 vs 40 个月，P=0.554，HR：1.860，95% CI：0.123~28.02）、OS（32.1 个月 vs 未达到，P=0.247，HR：4.45，95% CI：0.124~160.1）均无统计学差异。

本研究安全性数据显示，血液学不良事件（AE）以中性粒细胞减少（33.3%）、血小板减少（29.2%）及白细胞减少（16.7%）最为常见；非血液学 AE 则集中于失眠、发热（各 20.8%），皮疹、感染、周围神经病变及疲劳（各 16.7%）。≥3 级 AE 发生率较低，包括感染（12.5%）、血小板减少（8.3%），失眠、高血糖及瘙痒各占 4.2%。另有 1 例患者停药后因阑尾炎住院，2 例发生新型冠状病毒感染，其中 1 例于治疗 30.5 个月时因该感染死亡（与研究治疗无关）。

值得关注的是，12例停药患者中 75%（9/12）出现 IgM 反跳性升高，中位持续时间2周（2~4 周）。其中3例患者未经医嘱自行恢复泽布替尼治疗，1例停药6个月后因新型冠状病毒感染死亡，剩余5例在中位6个月（4~16 个月）观察期内仅监测 IgM 水平，无明显临床症状。综上，本研究证实，ZID 方案用于初治（TN）华氏巨球蛋白血症（WM）患者，可实现较高深度缓解率，且安全性良好，为寻求含 BTK 抑制剂限时治疗的TN WM 患者提供了有效治疗选项。

夏祖光教授点评

针对华氏巨球蛋白血症（WM）这一罕见惰性淋巴瘤，临床治疗需兼顾深度持久缓解与低治疗毒性、高生活质量。一代 BTK 抑制剂单药虽有效，但长期用药的累积毒性、耐药隐患及停药后 IgM 反跳，仍是亟待突破的临床难题。由此，以新一代 BTK 抑制剂为核心的有限疗程联合方案，成为 WM 治疗向 “深度缓解 + 治疗间歇” 迈进的关键方向。

泽布替尼凭借高靶点选择性与优化药代动力学特性，成为联合治疗的安全有效核心药物。本研究的 ZID 方案，联合蛋白酶体抑制剂伊沙佐米与地塞米松，以 “诱导缓解 + 巩固维持 + 预防反跳” 为全程管理思路，兼具临床创新性与针对性。

疗效上，该方案表现亮眼：95.8% 的主要缓解率、45.8% 的深度缓解率印证其强效抗肿瘤活性，中位无进展生存期（PFS）达 40 个月且总生存期（OS）未达到，彰显长期生存获益。对 CXCR4 突变这一高危亚组，方案仍实现可观缓解率，且 PFS、OS 与无突变患者无差异，突破传统治疗瓶颈。

安全性方面，不良事件谱与药物已知毒性一致，以可控血液学及非血液学毒性为主，无新的非预期严重安全信号，耐受性良好。

综上，ZID 限时方案为初治 WM 患者带来高比例深度缓解与持久控制，对 CXCR4 突变患者有效且安全性可控，为临床提供新选择，推动 WM 治疗向目标进阶。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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