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夏祖光教授：初治、复发、难治 CLL/SLL 及 WM 治疗中，泽布替尼呈现卓越疗效与良好安全特性

01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

两类惰性 B 细胞恶性肿瘤 —— 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）与华氏巨球蛋白血症（WM），受其独特生物学特征制约，传统化学免疫治疗虽能诱导疾病缓解，却难以实现根治目标。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的研发与应用，彻底革新了 CLL/SLL 和 WM 的临床治疗格局。

一代 BTKi 已在全球多个地区获批用于上述两种疾病的治疗，但其临床应用过程中，不仅易引发患者耐药，还会提升心血管不良事件（AE）的发生风险。新一代 BTKi 泽布替尼凭借更高的靶点选择性与更优化的药代动力学特性，相较一代药物，在增强治疗效果的同时，更有望提升长期用药的安全性。BGB-3111-111 研究则专门针对初治（TN）或复发 / 难治性（R/R）CLL/SLL 患者，以及 TN 或 R/R WM 患者，开展了泽布替尼疗效与安全性的系统评估。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

优异缓解率与持久控制：泽布替尼治疗 CLL/SLL 及 WM 的核心优势

本研究为多中心、开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验（BGB-3111-111，NCT04172246），纳入对象需满足年龄≥20岁、器官功能达标、ECOG体能状态评分0~2分，且经确诊为初治（TN）或复发/难治性（R/R）CLL/SLL、WM的患者。排除标准明确为：既往接受过异基因干细胞移植，或曾使用B细胞受体抑制剂、BCL-2抑制剂治疗的患者。

所有入组患者均接受泽布替尼口服给药，方案为160mg/次、每日两次，用药持续至疾病进展或发生不可耐受毒性。研究设定总缓解率（ORR）为主要评价终点，次要终点则包含无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、总生存期（OS）及安全性相关指标。

截至 2023-05-10，本研究入组 40 例患者，含 19 例 CLL/SLL（TN 14 例、R/R 5 例）及 21 例 WM（TN 13 例、R/R 8 例）。CLL/SLL、WM 中位年龄分别为 71 岁（38~77 岁）、69 岁（37~83 岁）；R/R CLL/SLL、WM 既往治疗线数中位数为 2（1~4）、3.5（1~8）。

NGS 检测示 81.0%（17/21）WM 患者携带MYD88 L265P 突变，19.0%（4/21）存在CXCR4 WHIM 突变；FISH 检测未在 CLL/SLL 患者中检出 del (17p)，IGHV 突变率为 63.2%（12/19）。

疗效方面，TN、R/R CLL/SLL 中位随访时间分别为 28.0、18.4 个月；两类及全体 CLL/SLL 患者的 ORR（PR-L 及以上）均为 100%。本研究 19 例疗效可评估的华氏巨球蛋白血症（WM）患者中，初治（TN）与复发 / 难治（R/R）亚组中位随访时间相近，分别为 26.8 个月和 26.9 个月。两组客观缓解率（ORR，轻微缓解 [MR] 及以上）分别达 92.3% 和 100%，整体 WM 患者 ORR 为 94.7%；进一步分析缓解深度可见，TN 组与 R/R 组主要缓解率（部分缓解 [PR] 及以上）为 76.9%、83.3%，非常好的部分缓解（VGPR）及以上患者占比则为 30.8%、66.7%。

慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中，TN 组中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，R/R 组中位 DoR 为 23.3 个月；12 个月无事件发生率 TN 组为 64.3%（95% CI: 34.3%~83.3%），R/R 组达 100%。反观 WM 患者，TN 与 R/R 亚组中位 DoR 均未达到，且两组 12 个月无事件发生率均为 100%。至缓解时间（TTR）数据显示，CLL/SLL 的 TN 与 R/R 亚组（达到 PR-L 及以上）中位 TTR 一致，均为 2.8 个月；WM 的 TN 与 R/R 亚组（达到 MR 及以上）中位 TTR 则分别为 2.3 个月和 2.7 个月。

无进展生存期（PFS）率方面，CLL/SLL 的 TN 组 12 个月、24 个月 PFS 率为 85.7%（95% CI: 53.9%~96.2%）、71.4%（95% CI: 40.6%~88.2%），R/R 组 12 个月与 24 个月 PFS 率均为 100%；WM 的 TN 组 12 个月、24 个月 PFS 率为 92.3%（95% CI: 56.6%~98.9%）、83.9%（95% CI: 49.4%~95.7%），R/R 组 12 个月与 24 个月 PFS 率亦均达 100%。

总生存期（OS）率结果提示，CLL/SLL 的 TN 与 R/R 亚组 12 个月 OS 率均为 100%，24 个月 OS 率则分别为 92.9%（95% CI: 59.1%~99.0%）和 100%；WM 患者中，TN 组 12 个月 OS 率为 100%，R/R 组 24 个月 OS 率为 83.3%（95% CI: 27.3%~97.5%）。

从安全性维度分析，本研究入组患者的中位治疗持续时间达 23.8 个月，96.4% 的患者至少发生 1 次治疗期间不良事件（TEAE）。发生率最高的 TEAE 为血小板减少（18.2%）与发热（18.2%），其次为新型冠状病毒感染（14.5%）、中性粒细胞减少（12.7%）；≥3 级 TEAE 中，中性粒细胞减少（10.9%）、血小板减少（9.1%）占比居前，新型冠状病毒感染（3.6%）与食欲减退（3.6%）发生率相对较低。值得注意的是，3.6%（2 例）的患者出现房颤，且均为＜3 级 TEAE。

本研究结果表明，泽布替尼用于慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）或华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗，既能实现较高缓解率，又可维持持久的疾病控制效应，且药物总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。上述结论为泽布替尼在 CLL/SLL 及 WM 临床治疗中的重要应用价值提供了有力佐证。

夏祖光教授点评

惰性 B 细胞淋巴瘤中的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）与华氏巨球蛋白血症（WM），临床治疗以实现深度持久缓解、改善生存质量为核心目标。传统化疗方案耐受性欠佳且易致疾病复发，一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）虽奠定治疗地位，但其脱靶效应引发的房颤、出血等风险，极大限制了在合并症患者中的长期应用，因此研发高靶向选择性、安全性更优的新一代 BTKi 成为临床亟待解决的需求。

泽布替尼经分子结构优化，可对 BTK 靶点实现持续、稳定的高选择性抑制，这一独特药理特性为其疗效与安全性提升奠定基础。BGB-3111-111 研究聚焦亚洲人群，系统验证了泽布替尼单药用于初治（TN）及复发 / 难治（R/R）CLL/SLL 与 WM 患者的临床价值，填补了该领域的区域数据空白。

疗效数据显示，CLL/SLL 队列中 TN 与 R/R 患者客观缓解率（ORR）均达 100%，凸显其强效抗肿瘤活性；WM 队列整体 ORR 近 95%，R/R 患者 ORR 达 100%，提示其可有效克服多线治疗耐药。尤为关键的是，R/R WM 患者非常好的部分缓解（VGPR）及以上比例高达 66.7%，对改善器官损伤具有重要意义。长期获益方面，TN 患者 24 个月无进展生存期（PFS）率超 70%，R/R 患者达 100%；中位至缓解时间（TTR）仅 2-3 个月，可快速减轻肿瘤负荷。

安全性上，泽布替尼展现出显著优势，仅 3.6% 患者发生低级别房颤，心血管毒性风险远低于一代 BTKi，其余血液学及非血液学毒性多为轻中度，且中位治疗时长近 24 个月，证实其具备良好的长期耐受性。综上，BGB-3111-111 研究证实，泽布替尼单药治疗 TN 及 R/R CLL/SLL 与 WM 患者，可诱导高比例深度缓解，实现持久疾病控制，且心血管安全性更优，为老年或合并心血管疾病风险的患者提供了优选方案，具有重要临床指导价值。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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