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马玉杰教授：初治高危 CLL/SLL 患者的生存困境得以改善，泽布替尼联合维奈克拉方案为其开启新的生存契机

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

携带 del (17p) 和 / 或 TP53 基因异常的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，是临床治疗的重点难点群体 —— 这类患者不仅预后恶劣，对传统化学免疫治疗的应答率也极低。

作为一类以成熟 B 淋巴细胞克隆性增殖为典型病理特征的血液系统恶性肿瘤，CLL/SLL 的治疗格局正被新型联合方案改写：BTK 抑制剂与 BCL-2 抑制剂的联用策略，已在初治患者中显现出卓越临床活性。SEQUOIA 临床试验 D 组便以此为方向，将新一代高选择性强效 BTK 抑制剂泽布替尼，与 BCL-2 抑制剂维奈克拉组成的 ZV 方案列为核心研究对象，专项评估该联合疗法在含 TP53 异常病例的初治 CLL/SLL 患者群体中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

泽布替尼联合维奈克拉治疗初治 CLL/SLL 的疗效与安全性评估 —— 基于 SEQUOIA 研究 D 组数据

2019 年 11 月至 2022 年 7 月，SEQUOIA 研究（NCT03336333）D 组共纳入 114 例初治（TN）慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，采用泽布替尼联合维奈克拉（ZV 方案）治疗，其中 58%（66 例）为 TP53 异常患者，1 例患者 TP53 检测结果缺失。

该方案给药流程如下：患者自第 1 周期起口服泽布替尼 160mg 每日两次，第 4 至 28 周期加用维奈克拉，剂量逐步递增至 400mg 每日一次；完成 48 周期联合治疗后，继续单药泽布替尼维持治疗，直至疾病进展（PD）、达到不可检测微小残留病（uMRD）指导的停药标准或出现不可耐受毒性。作为一项随机、开放标签 III 期临床试验，其核心研究终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、uMRD 状态及安全性。

疗效数据显示，中位随访 31.2 个月时，意向治疗（ITT）人群中位 PFS 未达到，24 个月 PFS 率达 92%（95% 置信区间 [CI]：85%~96%）（图 1A）。按 TP53 状态分层分析，TP53 异常患者（中位随访 38.7 个月）与无异常患者（中位随访 29.6 个月）的 24 个月 PFS 率分别为 94%（95% CI：85%~98%）、89%（95% CI：76%~95%）（图 1B），其中 TP53 异常患者 36 个月 PFS 率为 88%（95% CI：75%~94%）。

缓解深度方面，ITT 人群 ORR 高达 97%，TP53 异常与无异常患者 ORR 分别为 99%、96%（图 2）；48%（55 例）患者达到完全缓解 / 完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi），两组 CR/CRi 率相近（47% vs 49%）（图 2），且其中 64% 的 CR/CRi 患者实现外周血 uMRD（PB-uMRD）。98%（112 例）患者完成至少一次外周血 MRD 评估，PB-uMRD 率随治疗周期延长呈上升趋势，TP53 异常与无异常患者首次达 PB-uMRD 的中位时间分别为 19 个月、11 个月。ITT 人群中 59%（67 例）在治疗期间任意时间点达 PB-uMRD，其中 TP53 异常患者最佳 PB-uMRD 率（至少达一次 PB-uMRD）为 59%（图 3）。

安全性方面，ZV 方案的安全特征与既往研究一致，无新安全信号出现。任何级别治疗期间不良事件（TEAE）以 COVID-19（54%）、腹泻（41%）、瘀伤（32%）、恶心（30%）最为常见；≥3 级 TEAE 主要为中性粒细胞减少症（17%）、高血压（10%）、腹泻（6%）及中性粒细胞计数减少（6%）。研究中无 COVID-19 相关死亡，仅 1 例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）；心脏毒性低，无心脏相关死亡报告，房颤 / 房扑发生率仅 3%，且均为低级别。

综上，泽布替尼联合维奈克拉方案用于 CLL/SLL 一线治疗，疗效显著且安全性可控，其治疗获益不受患者 TP53 状态是否异常的影响。

马玉杰教授点评

BTK 抑制剂联合 BCL-2 抑制剂的双靶向治疗策略，近年来为慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的临床诊疗带来了范式革新。二者通过协同作用机制，具备实现深度疾病缓解的潜力，但针对 del (17p) 和 / 或 TP53 基因异常这一高危亚群的前瞻性、大样本临床证据仍较为匮乏。SEQUOIA 研究 D 组的开展，正是为了填补这一临床缺口，为高危患者探寻兼具高效性与安全性的治疗方案。

CLL/SLL 存在显著的临床及生物学异质性特征，其中携带 del (17p) 和 / 或 TP53 基因异常的患者，因核心抑癌机制缺陷，会出现肿瘤细胞增殖失控、凋亡抵抗等病理表现，进而对传统化学免疫治疗应答差、缓解持续时间短、预后恶劣。这类患者的治疗突破，是提升 CLL/SLL 整体预后水平的核心关键之一。

从疗效数据来看，该研究的结果极具说服力。中位随访超 2.5 年时，全组初治患者 24 个月无进展生存期（PFS）率高达 92%，且中位 PFS 尚未达到，充分印证泽布替尼联合维奈克拉（ZV 方案）可为患者提供强效且持久的疾病控制。尤为关键的是，TP53 异常高危亚组的 24 个月、36 个月 PFS 率分别达 94%、88%，与非高危人群的 89% 24 个月 PFS 率高度持平，这一结果有力证实，ZV 联合方案能够有效逆转 TP53 异常带来的不良预后，实现不同风险分层患者的疗效均质化提升。

在缓解深度与质量维度，ZV 方案同样表现亮眼。全组 97% 的总缓解率（ORR）、近半数患者达到的完全缓解 / 完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率，直观体现了方案强大的抗肿瘤活性。更值得关注的是，59% 的患者实现外周血不可检测微小残留病（PB-uMRD），且该比例在 TP53 异常与无异常患者中一致。作为预测 CLL/SLL 患者长期无治疗缓解（TFR）潜力的关键替代终点，PB-uMRD 的高达成率，为高危患者通过固定周期治疗实现深度缓解、进而探索有限疗程策略提供了切实可行的方向。

安全性层面的表现，进一步夯实了 ZV 方案的临床应用价值。方案的不良事件谱与两种药物已知的安全特征高度吻合，以血液学毒性、胃肠道反应及感染为主要表现，且多数事件可监测、可管控。特别值得一提的是，联合治疗未显著增加心脏毒性风险，房颤 / 房扑发生率仅为低水平，这一优势对于需长期关注心血管安全的 CLL/SLL 患者群体而言意义重大，有助于提升患者的长期治疗耐受性与依从性。

综上，SEQUOIA 研究 D 组为初治 CLL/SLL 患者，尤其是 TP53 异常高危人群的一线治疗提供了高质量循证医学证据。研究证实，泽布替尼联合维奈克拉的固定周期方案，可在不同风险分层患者中诱导高比例、深度的疾病缓解，且安全性可控。这一结论不仅将 ZV 方案推向高危患者一线优选策略的行列，也为所有初治 CLL/SLL 患者追求深度缓解与有限疗程治疗目标提供了有力新选择。随着方案真实世界应用经验的积累以及与其他新型疗法联合探索的推进，CLL/SLL 的全程管理策略有望得到持续优化，最终惠及患者长期生存质量的改善。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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