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马玉杰教授：针对不适合化疗的 WM 患者，泽布替尼在真实世界一线治疗中凸显显著临床价值

04月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为华氏巨球蛋白血症（WM）治疗的核心靶向药物。作为罕见 B 细胞淋巴瘤，WM 的核心病理特征为骨髓内分泌单克隆免疫球蛋白 M（IgM）的淋巴浆细胞发生克隆性增殖。新一代 BTK 抑制剂泽布替尼，凭借分子结构的优化设计，可强效且高选择性地抑制 BTK 靶点，同时降低脱靶相关毒性风险，这为其具备更优疗效与安全性的潜力筑牢了药理理论根基。

基于此，一项真实世界场景下的扩大准入 Ⅱ 期研究正式开展，旨在探究泽布替尼单药方案，对不适合标准化疗的初治（TN）或复发 / 难治性（R/R）WM 患者的临床疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

真实世界证据：泽布替尼在不适合化疗WM患者中的疗效与安全性分析

一项编号为 NCT04052854 的单臂、扩大准入、Ⅱ 期多中心临床试验，专门纳入不适合标准化疗的初治（TN）或复发 / 难治性（R/R）华氏巨球蛋白血症（WM）患者，给药方案为泽布替尼 320mg 每日一次（QD）或 160mg 每日两次（BID）。研究设定的主要终点为入组 / 治疗患者数及参与研究中心数；次要终点涵盖治疗期间不良事件（TEAE）、疾病缓解指标（客观缓解率 [ORR]、非常好的部分缓解 [VGPR]）、无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

截至数据截止日，研究累计入组 50 例 WM 患者，含 17 例 TN 患者与 33 例 R/R 患者。入组人群中位年龄 72 岁，中危、高危患者占比分别达 54%、40%；R/R 患者既往治疗中位线数为 2 线，全体患者中位治疗时长为 9.2 个月（范围 1.4~20.0 个月）。

疗效评估显示，在 41 例完成至少 1 次疗效评价的患者中，39.0%（16 例，95% CI 24.2~55.5）的患者最佳总体缓解（BOR）达 VGPR；客观缓解率（ORR）与主要缓解率（MRR）分别为 85.4%（35 例，95% CI 70.8~94.4）、73.2%（30 例，95% CI 57.1~85.8）。4 例 BOR 判定为疾病进展（PD）的患者中，有 3 例在首次 6 个月评估前，其 IgM 水平曾达到部分缓解（PR）标准。目前，中位 PFS 与中位 OS 均未达到。

安全性层面，76%（38 例）的患者发生至少 1 次 TEAE，72%（36 例）的患者出现至少 1 次特别关注 TEAE。≥3 级特别关注 TEAE 包括高血压（8%）、感染（8%）、房颤 / 房扑（2%）、中性粒细胞减少（2%）及第二原发恶性肿瘤（2%），研究未发现新的安全性信号。

综上，这项真实世界扩大准入研究证实，泽布替尼单药方案在中高危 TN 或 R/R WM 患者中，呈现出优异的疗效与可靠的安全性特征。

马玉杰教授点评

华氏巨球蛋白血症（WM）属于惰性却无法根治的淋巴增殖性病变，患者群体多涵盖高龄、合并多种基础病或耐受度欠佳而无法接受传统标准化疗的人群。这类患者的治疗手段较为匮乏，临床管理难度显著提升。BTK 抑制剂的问世虽大幅优化了 WM 的整体治疗格局，但在真实临床场景中，针对该特殊人群的系统性疗效及安全性证据仍较为欠缺。正是基于此，这项聚焦 “不适合标准化疗” 特殊场景的扩大准入 Ⅱ 期研究，通过采集泽布替尼在真实医疗环境下的应用数据，具备了重要的临床实践指导意义。

疗效分析结果颇具说服力。该研究入组患者以中高危（占比 94%）、高龄（中位年龄 72 岁）为核心特征，即便如此，泽布替尼单药治疗仍取得 85.4% 的客观缓解率（ORR）与 39.0% 的非常好的部分缓解（VGPR）率。这一数据与关键注册临床试验结论高度契合，充分证实泽布替尼在真实世界复杂患者群体中，依旧能保持强效抑瘤活性。较高的 VGPR 率意味着药物可诱导深度缓解，这对改善患者长期预后、缓解高黏滞血症等肿瘤相关症状至关重要。尽管随访时长有限，中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）尚未达到，但已初步提示泽布替尼可为这类患者带来持久的疾病控制获益。研究中少数患者出现 “先缓解后进展” 的现象，也凸显了真实世界中动态监测疾病进展的必要性。

安全性维度，本研究提供了高度贴近临床实践的安全性数据。泽布替尼呈现出与自身药理特性相符的安全特征：尽管多数患者报告了治疗期间不良事件（TEAE），但≥3 级特别关注不良事件发生率较低，尤其是房颤 / 房扑发生率仅为 2%，凸显出高选择性 BTK 抑制剂在心血管安全性方面的独特优势。研究未发现新的安全性信号，这一结论进一步增强了临床医生，尤其是面对年老体弱、合并症多的 WM 患者时，开具泽布替尼处方的信心。

不过，解读与应用本研究结论时，需客观看待其局限性。其一，该研究为单臂、非随机扩大准入试验，循证等级不及 Ⅲ 期随机对照研究，核心目的在于描述疗效与安全性，而非开展确证性对比。其二，9.2 个月的中位治疗时长偏短，药物的长期疗效持久性、耐药模式及对总生存的最终影响，仍需更长时间的随访数据支撑。其三，研究未针对两种给药方案（160mg 每日两次 vs. 320mg 每日一次）开展疗效与安全性的亚组分析，这也是临床实践中亟待探索的重要方向。

基于本研究的积极成果，未来可从三方面推进探索：其一，研究数据进一步佐证了泽布替尼作为不适合化疗的初治（TN）或复发 / 难治性（R/R）WM 患者有效治疗方案的价值，为临床决策提供更充实的参考依据；其二，需在更大样本量、更长随访周期中积累真实世界证据，并与其他 BTK 抑制剂开展间接对比，绘制更清晰的差异化治疗全景；其三，深入探索 MYD88、CXCR4 等生物标志物与泽布替尼疗效及安全性的关联性，助力实现精准个体化施治。

综上，这项真实世界 Ⅱ 期研究为泽布替尼的临床应用增添了高价值证据。研究证实，对于治疗选择受限的 “不适合标准化疗” WM 患者群体，泽布替尼单药方案可实现高缓解率与深度缓解，且安全性可控、特征明确。这一结论使其成为这一特殊临床场景下的可靠优选方案，有望切实改善此类患者的治疗现状与临床结局。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy