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马玉杰教授：针对 R/R FL 与 MCL，泽布替尼联合方案彰显显著应用潜力

03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）与磷脂酰肌醇 3 - 激酶 δ 亚型（PI3Kδ），是调控 B 细胞增殖与存活的 B 细胞受体（BCR）信号通路两大关键节点，对多种 B 细胞淋巴瘤的发生发展发挥核心调控作用。新一代高选择性 BTK 抑制剂泽布替尼，可精准靶向抑制 BTK 活性，有效降低脱靶相关风险。临床前研究显示，泽布替尼与 PI3Kδ 抑制剂 Zandelisib 联用或可产生协同抗肿瘤效应，不过这一组合的临床疗效与安全性尚待深入验证。

为此，一项临床研究针对性开展，旨在评估泽布替尼联合 Zandelisib 方案，在复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）及套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

兼具明确抗肿瘤活性与显著疗效，泽布替尼联合方案安全性整体可控

一项聚焦复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）与套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的多臂 Ib 期临床试验，制定了严格入组标准：患者年龄需≥18 岁，ECOG 体能状态评分 0~2 分，器官功能无异常，既往至少接受 1 线治疗后疾病进展，且未接受过 BTK 抑制剂或 PI3Kδ 抑制剂治疗。

试验采用两阶段递进给药方案：第一阶段先予泽布替尼 160mg 每日两次持续口服，联合 Zandelisib 60mg 每日一次连续用药 8 周，之后转为 28 天为一周期、仅第 1~7 天给药的间歇模式；第二阶段方案则根据第一阶段疗效评估结果优化，调整为泽布替尼 80mg 每日两次，联合 Zandelisib 60mg 按每周期前 7 天间歇给药。

该试验将剂量限制性毒性（DLT）、安全性及耐受性列为核心研究终点，总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）与无进展生存期（PFS）则被纳入次要终点。

截至 2023 年 4 月，试验累计入组 50 例患者，基线特征如下：中位年龄 67 岁（区间 40~83 岁），男性占比 62%；其中 R/R FL 患者 31 例，R/R MCL 患者 19 例。进一步分析显示，62% 的患者在初始化学免疫治疗后 24 个月内出现疾病进展（POD24），28% 对末次治疗耐药，36% 存在利妥昔单抗耐药情况。

疗效评估结果表明，R/R FL 组客观缓解率（ORR）高达 86.7%（95% CI：69.3~96.2%），完全缓解（CR）率为 33%；R/R MCL 组 ORR 为 73.7%（95% CI：48.8~90.9%），CR 率达 47%。受随访时长限制，两组中位 DOR 与中位 PFS 均未达到。经估算，R/R FL 组 1 年 DOR 率、1 年 PFS 率分别为 82.2%（95% CI：58.7~93.0%）、72.3%（95% CI：51.9~85.1%）；R/R MCL 组上述两项指标则分别为 67.5%（95% CI：34.1~86.6%）、56.3%（95% CI：28.9~76.7%）。

安全性评估结果显示，本试验中报告的不良事件（AE）以轻中度（1~2 级）为主，具体涵盖腹泻（34%）、血小板减少症（32%）、贫血（30%）、中性粒细胞减少（30%）、肌酐升高（26%）、AST 升高（24%）、ALT 升高（22%）、挫伤（20%）及白细胞减少（20%）等类型。≥3 级 AE 则涉及房颤（3 例）、发热性中性粒细胞减少（2 例）、肺炎（2 例）和高尿酸血症（2 例）；试验中唯一报告的死亡病例，死因明确为 COVID-19 感染。

尽管本研究因美国食品药品监督管理局（FDA）调整 PI3Kδ 抑制剂审批要求而提前终止，但所得数据仍证实：泽布替尼联合 Zandelisib 方案治疗 R/R FL 与 MCL 患者，可获得较高缓解率，且未出现相较于单药治疗的毒性叠加风险。上述结论为后续深入探索该联合方案的临床应用潜力，提供了关键的循证医学依据。

马玉杰教授点评

滤泡性淋巴瘤（FL）与套细胞淋巴瘤（MCL）是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的典型亚型，二者的临床诊疗仍存诸多难题。FL 归属于惰性淋巴瘤，病程进展平缓，却本质上属于不可根治性疾病，多数患者会陷入反复复发的困境，且治疗线数越多，有效方案越匮乏，患者预后也随之恶化；MCL 则兼具惰性与侵袭性双重特质，BTK 抑制剂的应用虽改善了一线及复发 / 难治阶段的治疗效果，但获得性耐药的出现与后线治疗手段的不足，仍让复发 / 难治性 MCL（R/R MCL）的治疗陷入瓶颈，临床需求亟待填补。

BCR 信号通路的异常持续激活，是 FL 与 MCL 共有的核心致病机制，这也让通路内的 BTK、PI3Kδ 等关键分子成为极具潜力的治疗靶点。但单药靶向治疗易因肿瘤细胞的代偿通路激活或旁路信号激活而引发耐药，基于此，针对同一通路不同节点的联合抑制策略，被认为有望通过协同增效或叠加抑制作用，攻克耐药难题，实现更深度、更持久的疾病控制。泽布替尼联合 Zandelisib 的治疗方案，正是这一理论在临床实践中的关键探索。

从临床疗效数据来看，该联合方案在 R/R FL 与 R/R MCL 患者中均显现出良好的抗肿瘤潜力。R/R FL 患者的客观缓解率（ORR）高达 86.7%，这一数据优于多数现有单药或传统化疗方案的历史水平，直观印证了 BCR 通路双重抑制的协同价值；针对侵袭性更强的 R/R MCL，方案也取得了 73.7% 的 ORR 与 47% 的完全缓解（CR）率，充分体现其可靠的疾病控制能力。受限于随访时长，两组中位缓解持续时间（DOR）与中位无进展生存期（PFS）暂未得出，但 82.2%（FL）与 67.5%（MCL）的 1 年 DOR 率、72.3%（FL）与 56.3%（MCL）的 1 年 PFS 率，传递出积极的早期生存信号，提示大量患者可从该联合方案中获得长期获益，也为后续开展更大规模确证性研究提供了关键依据。

安全性方面，本研究也产出了颇具价值的结论。联合方案的不良事件谱与泽布替尼、Zandelisib 单药应用时的已知毒性高度吻合，未出现非预期的新型严重毒性反应。不良事件以 1~2 级轻中度事件为主，临床干预难度较低；房颤等≥3 级重度事件的发生率处于可监测、可管控的范围，且研究全程未发生治疗相关死亡。上述特征充分说明，在本研究探索的给药剂量与方案下，泽布替尼联合方案的安全性特征明确、整体可控，为其用于需长期疾病管理的惰性或侵袭性淋巴瘤患者筑牢了安全根基。

综上，这项 Ib 期临床研究为泽布替尼双靶向联合方案在难治性 B 细胞淋巴瘤领域的应用，提供了初步且极具前景的循证医学证据。研究不仅验证了该联合策略的疗效优势，也初步明确了其安全可控的用药轮廓。尽管该方案的临床价值还需更多高质量研究进一步佐证，但此次探索无疑为突破 FL 与 MCL 的治疗瓶颈、尤其是为多线治疗后进展的患者带来了新的治疗方向，有力推动了淋巴瘤靶向联合治疗策略的发展进程。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy