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马玉杰教授：依托中国亚组优异数据，泽布替尼稳居 R/R CLL/SLL 治疗优势地位

03月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的传统治疗格局。这类以成熟 B 淋巴细胞克隆增殖为核心病理特征的疾病好发于中老年群体，且存在明显地域流行病学差异 —— 中国人群的年龄标准化发病率远低于欧美人群。

CLL/SLL 临床治愈难度大，既往治疗进展迟缓。一代 BTK 抑制剂虽已广泛应用，但其长期用药引发的耐受相关问题及部分毒性反应逐渐引发临床关注。新一代 BTK 抑制剂泽布替尼，凭借分子结构优化实现了对 BTK 靶点的高选择性结合，在提升抗肿瘤疗效的同时，有效降低了脱靶相关不良事件发生率。

一项基于 ALPINE 试验的临床研究，聚焦中国复发 / 难治性（R/R）CLL/SLL 患者，旨在对比泽布替尼与一代 BTK 抑制剂的疗效及安全性差异。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

中国 R/R CLL/SLL 患者迎新选择：疗效卓越的泽布替尼

编号为 NCT03734016 的 ALPINE 试验，是一项针对复发 / 难治性慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）开展的全球性 III 期头对头临床研究，核心目的在于对比泽布替尼与一代 BTK 抑制剂的疗效及安全性差异。

研究以独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）共同评估的总缓解率（ORR）为主要终点，次要终点涵盖无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）及安全性指标。入组对象限定为年龄≥18 岁、既往接受过至少 1 线系统治疗、ECOG 体能状态评分 0~2 分的 R/R CLL/SLL 患者；既往接受 BTK 抑制剂治疗、合并严重心肺疾病、有严重出血或卒中病史、近 3 年罹患其他恶性肿瘤的患者则被排除在外。符合条件的患者按 1:1 比例随机分组，分别予泽布替尼（160 mg，每日 2 次口服）或一代 BTK 抑制剂（420 mg，每日 1 次口服）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

截至 2022 年 8 月 8 日，研究共纳入 90 例中国 R/R CLL/SLL 患者，其中 47 例入泽布替尼组、43 例入一代 BTK 抑制剂组。两组基线特征总体均衡，仅泽布替尼组男性占比略低（55.3% vs. 69.8%）。入组人群中位年龄 60.5 岁，41.1% 伴大包块疾病，11.1% 存在 del（17p）突变，32.2% 携带 TP53 突变；既往治疗中位线数为 1 线，94.4% 的患者曾接受过除苯达莫司汀外的烷化剂治疗。

经 25.3 个月中位随访，INV 评估显示一代 BTK 抑制剂组 ORR 为 72.1%，泽布替尼组则达 80.9%；IRC 评估结果进一步印证泽布替尼组优势，两组 ORR 分别为 87.2% 和 76.7%（图 1）。中位随访 22.6 个月时，INV 评估数据显示泽布替尼组 PFS 显著优于对照组（HR=0.34，95% CI 0.15~0.77）：泽布替尼组中位 PFS 未达到，18 个月、24 个月 PFS 率分别为 88.9%、84.1%；一代 BTK 抑制剂组中位 PFS 为 32.1 个月，18 个月、24 个月 PFS 率仅 66.8%、55.8%（图 2）。IRC 评估结果与 INV 一致，泽布替尼组 PFS 更具优势。

针对 del（17p）或 TP53 突变的高风险亚组患者，无论 INV（HR=0.49，95% CI 0.14~1.67）还是 IRC（HR=0.51，95% CI 0.12~2.13）评估，均提示泽布替尼组 PFS 获益更为显著。OS 方面，泽布替尼组对比一代 BTK 抑制剂组的 HR 为 0.45（95% CI 0.14~1.50），两组中位 OS 均未达到，泽布替尼组 24 个月 OS 率为 91.1%，高于对照组的 81.2%（图 3）。

安全性数据显示，泽布替尼组中位治疗持续时间为 25.5 个月，略长于一代 BTK 抑制剂组的 23.7 个月。两组≥15% 的患者均发生以上呼吸道感染（URTI）为代表的非血液学治疗相关不良事件（TEAE）；泽布替尼组≥3 级 TEAE、严重 TEAE 发生率均低于对照组（64.4% vs. 72.1%；35.6% vs. 51.2%）。在≥10% 的患者发生的非血液学≥3 级 TEAE 中，泽布替尼组肺炎发生率更低（13.3% vs. 18.6%），URTI 发生率略高（11.1% vs. 7.0%）。

进一步对比具体不良事件可见，泽布替尼组贫血、房颤 / 房扑、各类感染、中性粒细胞减少、皮肤癌、血小板减少的发生率均低于对照组，且两组均未出现≥3 级房颤 / 房扑或出血事件。

综上，ALPINE 研究 ITT 人群分析结果表明，在中国 R/R CLL/SLL 患者中，泽布替尼不仅展现出更高的 ORR 与更持久的 PFS 获益，安全性亦可控，严重不良事件发生率更低。该亚组数据与全球试验结果高度一致，充分证实泽布替尼在 R/R CLL/SLL 治疗中兼具更优疗效与更高安全性。

马玉杰教授点评

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，大幅改善了慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗预后，但一代药物的长期耐受相关问题限制了其临床应用。新一代 BTK 抑制剂泽布替尼，依托分子结构优化实现了更高的靶点选择性与更低的脱靶效应，从药理层面为疗效和安全性双优奠定了基础，而 ALPINE 试验中国亚组数据，则为这一优势提供了关键临床佐证。

CLL/SLL 是西方国家常见白血病类型，但其流行病学特征在我国人群中存在明显异质性，突出表现为发病年龄相对偏低，且针对中国患者的高等级临床研究证据相对匮乏。在此背景下，能够贴合本土人群特征的治疗证据，对临床实践具有重要指导意义。

疗效维度的亚组分析结果颇具说服力：泽布替尼组经研究者与独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）均高于对照组，无进展生存期（PFS）优势尤为显著，其 24 个月 PFS 率高达 84.1%，远优于对照组的 55.8%。值得关注的是，即便对于携带 del (17p) 或 TP53 突变的高危患者，泽布替尼仍展现出持续的疾病控制潜力。该结论与全球研究数据高度一致，充分验证了泽布替尼疗效的普适性与稳定性。

安全性方面，泽布替尼的优势同样突出，不仅严重不良事件发生率更低，在房颤、出血等重点关注不良事件及血液学毒性方面的风险也显著降低。对于需长期疾病管理的 CLL/SLL 患者而言，这种良好的安全性与耐受性，既有助于维持治疗依从性，也能提升患者生活质量，更契合中国患者的长期治疗需求。

综上，ALPINE 试验中国亚组数据与全球研究结果高度契合，不仅从疗效和安全性双重维度确立了泽布替尼的临床优势，更为中国复发 / 难治性（R/R）CLL/SLL 患者提供了契合本土人群特征的高级别循证医学证据。随着随访周期的延长与真实世界数据的持续积累，期待泽布替尼在更广泛的临床实践中进一步彰显治疗价值，助力我国淋巴瘤诊疗水平的持续提升。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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