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马玉杰教授：针对复发 / 难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）患者，泽布替尼呈现出良好安全性与持久疾病控制效果

03月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是介导 B 细胞受体（BCR）信号通路异常激活、驱动边缘区淋巴瘤（MZL）进展的核心分子，随着对 MZL 发病机制研究的不断深入，BCR 信号通路已被证实在此类疾病中发挥关键调控效应，BTK 也由此成为 MZL 治疗中极具潜力的作用靶点。
MZL 作为临床多发的惰性非霍奇金淋巴瘤，长期以来尚无统一标准治疗方案，手术、放疗及化疗等传统治疗手段对部分患者的疗效欠佳。新一代 BTK 抑制剂泽布替尼，已在复发 / 难治性（R/R）MZL 患者中展现出良好疗效与安全性，基于此，MAGNOLIA 研究对泽布替尼在 R/R MZL 中的疗效及安全性开展了系统性评估。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

MAGNOLIA 研究最终分析视角下：泽布替尼在 R/R MZL 的疗效与安全性

NCT03846427 对应的 MAGNOLIA 研究，为一项开放标签、单臂、多中心 II 期临床试验，共纳入 68 例复发 / 难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）患者。其中结内型、结外型 MZL 各 26 例（均占 38.2%），脾型 MZL 12 例（17.6%），另有 4 例（5.9%）患者亚型无法明确。

入组人群基线特征如下：中位年龄 70 岁（四分位距 [IQR]：59.5~77.0），既往治疗线数中位数为 2（IQR：1.0~3.0）；89.7%（61 例）存在 FDG 高摄取病灶，86.8%（59 例）为 III/IV 期，77.9%（53 例）伴结外受累；32.4%（22 例）对末次治疗耐药，89.7%（61 例）接受过化学免疫治疗，仅 10.3%（7 例）单纯接受利妥昔单抗单药治疗。

本研究入组患者需满足以下条件：年龄≥18 岁，既往至少接受过 1 线含抗 CD20 方案治疗，CT 或 MRI 提示可测量病灶（淋巴结长径 > 1.5cm 或结外型病灶长径 > 1.0cm），ECOG 评分 0~2 分，骨髓及脏器功能良好，且经研究者评估需接受系统治疗；既往接受过 BTK 抑制剂治疗、正在使用强效 CYP3A 抑制剂 / 诱导剂、中枢神经系统（CNS）受累、明确转化为侵袭性淋巴瘤、合并有临床意义的心血管疾病及存在活动性感染的患者均被排除。所有入组者均口服泽布替尼（160 mg，每日 2 次），持续治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究中位随访时间为 28.0 个月（IQR：24.9~30.5），中位治疗持续时长 24.2 个月（IQR：7.2~29.3），中位治疗周期数 26.3 个（IQR：7.8~31.9）。研究以独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为主要终点，次要终点包括研究者评估的 ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

疗效数据显示，IRC 评估的 ORR 达 68.2%（95% CI：55.6~79.1；P<0.001），其中完全缓解（CR）率 25.8%、部分缓解（PR）率 42.4%（表 1）；中位至首次缓解时间 2.8 个月，中位至 CR 时间 2.9 个月（IQR：2.8~5.5）。中位随访 27.4 个月（IQR：16.5~ 未达到）时，中位 PFS 仍未达到；中位随访 23.4 个月（IQR：23.8~ 未达到）时，中位 DOR 亦未达到。研究估算的 24 个月 PFS 率为 70.9%（95% CI：57.2~81.0），24 个月 DOR 率为 72.9%（95% CI：54.4~84.9），24 个月 OS 率为 85.9%（95% CI：74.7~92.4）。

进一步分析显示，达到 CR 与未达到 CR 的患者，24 个月无进展缓解状态维持率分别为 76.5%（13/17）和 40.8%（20/49），对应的 24 个月 PFS 率分别为 87.4% 和 64.7%。EORTC QLQ-C30 及 EQ-5D-5L 量表评分结果表明，入组患者整体健康相关生活质量（HRQoL）自治疗第 3 周期起较基线改善，并在整个研究周期内基本维持稳定。

安全性方面，所有患者均发生至少 1 起任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）。发生率≥10% 的常见 TEAE 为瘀伤（23.5%）、腹泻（22.1%）及便秘（17.6%）；48.5%（33 例）患者出现≥3 级 TEAE，其中发生率≥5% 的为中性粒细胞减少症 / 中性粒细胞计数降低（11.8%）和 COVID-19（5.9%）。本研究中，无患者因血细胞减少症、心律失常或出血事件停用泽布替尼，亦未报告肿瘤溶解综合征（TLS）或发热性中性粒细胞减少。

综上，MAGNOLIA 研究最终分析结果证实，泽布替尼可为 R/R MZL 患者带来持久的疾病控制，且安全性特征优良。延长治疗与随访时长后，未观察到新增迟发性毒性反应，亦无新的安全性信号出现，与初步研究结果一致。

马玉杰教授点评

边缘区淋巴瘤（MZL）是惰性非霍奇金淋巴瘤的主要亚型，临床长期以来尚无标准化治疗方案，含抗 CD20 单抗的免疫化疗方案为常用手段。但这类传统疗法对部分病例疗效欠佳，且易产生累积性毒副作用，进而对患者的长期生存质量及治疗依从性造成负面影响。

新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼，依托优化的药理学特性，已在多项 B 细胞恶性肿瘤相关研究中崭露头角，为 MZL 治疗开辟了全新路径。MAGNOLIA 研究的最终分析数据，进一步夯实了泽布替尼在复发 / 难治性（R/R）MZL 治疗中的长期应用价值。

在疗效层面，泽布替尼展现出持久抗肿瘤效应，经独立评审委员会（IRC）评估，其客观缓解率（ORR）达 68.2%，中位无进展生存期（PFS）与缓解持续时间（DOR）均未达到，24 个月 PFS 率和 DOR 率分别达 70.9% 与 72.9%。亚组分析结果显示，该药物获益人群覆盖广泛，无论患者亚型、年龄分层及疾病分期如何，均可从中获益。尤为关键的是，实现完全缓解的患者 24 个月 PFS 率高达 87.4%，这一结果提示深度缓解状态或可转化为更持久的疾病控制效果。

同时值得关注的是，治疗期间患者的生活质量得到改善并维持稳定，这一特质对于需长期疾病管理的惰性淋巴瘤患者而言，具有重要的临床意义。

安全性维度上，泽布替尼的耐受性整体可控。尽管所有入组患者均报告治疗期间出现的不良事件（TEAE），但以轻中度非血液学事件为主；≥3 级中性粒细胞减少发生率较低，且无患者因此永久停药。研究全程未出现因血细胞减少、心律失常或出血事件导致的治疗中断，亦无肿瘤溶解综合征（TLS）或发热性中性粒细胞减少病例报告，心血管相关毒性发生率处于低水平，充分体现了该药物良好的长期安全性。

MAGNOLIA 研究的最终分析结果，为泽布替尼在 R/R MZL 患者中的临床应用提供了高质量循证医学证据，支持其成为该类人群的有效治疗选择。未来，随着生物标志物研究的持续深入以及联合治疗策略的不断探索，泽布替尼有望在 MZL 整体治疗格局中发挥更核心的作用，助力患者进一步实现生存获益与生活质量提升的双重目标。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy