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夏祖光教授：ZO 双靶联合方案破局 R/R FL 多线治疗困局，高危人群获益明确

01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在全球 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中，滤泡性淋巴瘤（FL）发病率位列第二，属于临床典型的惰性淋巴瘤亚型。尽管标准一线治疗可有效缓解多数患者病情，然而疾病复发依旧是当前临床实践中亟待攻克的核心问题。对于复发 / 难治性（R/R）FL 患者而言，奥妥珠单抗单药或联合化疗虽具备一定治疗获益，但更优治疗方案的探寻迫在眉睫。

作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），泽布替尼凭借优化的药代动力学特性，在多项 B 细胞淋巴瘤临床研究中均显现出卓越疗效。ROSEWOOD 研究旨在对比泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO 方案）与奥妥珠单抗单药（O 方案），在 R/R FL 患者中应用的疗效及安全。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

多线治疗失败 R/R FL 的新突破：ZO 联合方案疗效初显

ROSEWOOD 研究（临床试验编号：NCT03332017）为一项随机、多中心、开放标签的 Ⅱ 期临床研究。其入组对象需满足以下条件：年龄≥18 岁，病理确诊为 1~3A 级且未发生侵袭性 B 细胞淋巴瘤转化的 FL 患者；既往接受过不少于 2 线针对 FL 的系统治疗；体能状态评分处于 0~2 分区间；器官功能正常。同时，排除既往有 BTKi 治疗史的 FL 患者。

满足入组条件的患者按 2:1 比例随机分配至 ZO 治疗组与 O 治疗组。ZO 组患者予口服泽布替尼 160mg，每日 2 次，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应；两组奥妥珠单抗均采用静脉输注方式，给药方案相同：28 天为一个治疗周期，第 1 周期于第 1、8、15 天各输注 1000mg，第 2~6 周期于第 1 天输注 1000mg，后续每 8 周输注 1 次，累计输注 20 次，维持治疗 2 年。

此研究的主要疗效终点为经独立中心评审（ICR）通过 PET-CT 检测评估的总缓解率（ORR）；次要终点包含研究者评估的 ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、至缓解时间及安全性相关指标。截至 2021 年 6 月，该研究共纳入 217 例 FL 患者，其中 ZO 组 145 例，O 组 72 例。入组患者的基线特征数据如下：中位年龄 64 岁；53% 患者 FLIPI 评分≥3 分，83% 患者 Ann Arbor 分期为 Ⅲ~Ⅳ 期，16% 患者存在≥7cm 的肿瘤大肿块，36% 患者乳酸脱氢酶水平升高，57% 患者合并高肿瘤负荷。

入组患者既往治疗情况统计显示：既往治疗线数中位数为 3 线，27% 的患者接受过 3 线以上治疗；53% 的患者对利妥昔单抗治疗无应答；37% 的患者在一线治疗后 24 个月内出现疾病进展（POD24）。

治疗暴露数据提示，ZO 组与 O 组患者接受泽布替尼治疗的中位持续时间分别为 12.2 个月和 6.5 个月；两组患者接受奥妥珠单抗输注的中位次数分别为 11 次和 9 次。经 20.2 个月中位随访后，研究结果显示：ZO 组与 O 组的 ORR 分别为 69.0% 和 45.8%，完全缓解（CR）率分别为 39.3% 和 19.4%，两组中位至缓解时间（TTR）均为 2.8 个月；ZO 组中位 DOR 未达到，O 组为 14.0 个月；两组中位 PFS 分别为 28.0 个月和 10.4 个月（风险比 = 0.50，P＜0.001）；研究者估算的 24 个月 OS 率分别为 77% 和 71%；此外，ZO 组中位至下次治疗时间（TTNT）未达到，O 组该指标为 12.2 个月。

治疗期间出现的不良事件（TEAE）安全性分析结果表明，ZO 组与 O 组分别有 135 例（94%）、64 例（90%）患者发生≥1 起 TEAE。在任意级别非血液学 TEAE 中，发生率差异≥5% 且在 ZO 组更高的事件为便秘（13% vs 8%）、瘀点（7% vs 0%）及带状疱疹感染（6% vs 0%）；发热（13% vs 20%）与输液相关反应（3% vs 10%）则在 O 组中更为多见。≥3 级中性粒细胞减少症（24% vs 23%）和贫血（5% vs 6%）在两组中的发生率相近，未呈现统计学差异。

综上所述，针对既往接受过不少于两线治疗的复发 / 难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO 方案）兼具良好疗效与可控安全性，可为该类患者的临床治疗提供新的方案选择。

夏祖光教授点评

作为惰性 B 细胞淋巴瘤的典型亚型，滤泡性淋巴瘤（FL）患者初始治疗多可获得良好应答，但疾病进展后复发难以避免，部分病例还会发生侵袭性转化，最终导致后续治疗手段匮乏、预后欠佳。对于经多线治疗仍出现疾病进展的复发 / 难治性（R/R）FL 患者，传统化疗及免疫化疗方案疗效欠佳，临床存在明显未被满足的治疗需求。

奥妥珠单抗基础方案在当前临床治疗中地位重要，但用于多线经治患者时，单药疗效仍有较大提升空间。新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼，凭借对 BTK 靶点的高选择性及更优的药代动力学特征，在多种 B 细胞淋巴瘤的治疗中已呈现深度且持久的疗效，为其与奥妥珠单抗联合应用产生协同抗肿瘤作用，提供了坚实的理论支撑与临床前实验依据。

ROSEWOOD 研究聚焦临床治疗难度极高的多线治疗失败 R/R FL 人群，通过随机对照设计，为泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO 方案）的疗效及安全性提供了高级别循证医学证据，这正是其核心价值所在。研究结果证实，ZO 方案在主要终点总缓解率（ORR）与关键次要终点无进展生存期（PFS）上，均体现出兼具统计学与临床双重意义的显著优效性。其中，ZO 组中位 PFS 达 28 个月，较单药组提升近三倍，可显著延长患者无进展生存周期与疾病控制时间；同时，该组中位缓解持续时间（DOR）及至下次治疗时间（TTNT）均未达到，表明方案诱导的缓解具有持久性，且能有效延迟后续治疗启动，对提升患者长期生存质量、降低频繁换药引发的累积毒性具有重要临床意义。

该研究入组者中，超半数为 FLIPI 评分≥3 分的高危患者，逾三分之一存在早期疾病进展（POD24），此类亚组患者对常规治疗应答率低、预后不良。而 ZO 方案在这些高危人群中仍保持稳定一致的疗效优势，提示该联合策略具备克服部分不良预后因素的潜力，为高治疗难度患者提供了全新有效治疗方案。

安全性层面，ZO 联合方案未显著增加总体不良事件发生率，常见血液学与非血液学毒性多为轻至中度，且临床已形成成熟的毒性管理方案。研究全程无新发严重安全性事件导致治疗中断，充分证明该方案在临床应用中耐受性良好，风险获益比可控。综上，ROSEWOOD 研究有力证实，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案可为多线治疗后的 R/R FL 患者（包括合并高危因素者）带来显著且持久的临床获益。该方案不仅能提升近期缓解率与缓解深度，更可有效延长患者 PFS，兼具出色的疾病控制能力与良好安全性，为陷入治疗困境的 R/R FL 患者提供了关键治疗选择，有望重塑此类患者未来的临床治疗格局。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy