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ZUMA-2队列3数据更新，Brexu-cel为未经BTK抑制剂治疗的R/R MCL带来新希望

01月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有复发率高、预后较差的特点，多数患者在初始治疗后会出现疾病进展，且每一次复发后疗效都会逐渐下降。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂问世后，成为复发难治性（R/R）MCL的核心治疗药物，显著改善了患者生存，但仍无法实现治愈，且部分患者会对BTK抑制剂耐药，后续治疗选择极其有限。

近年来，抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为血液系统恶性肿瘤带来突破性进展，其中Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）作为获批用于R/R MCL的CAR-T疗法，在既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中已展现出卓越疗效。近日，Blood期刊发布了ZUMA-2研究队列3的初步分析结果，证实Brexu-cel在未经BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者中同样具有高缓解率和持久生存获益，为这一患者群体提供了全新的治疗路径。

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ZUMA-2队列3是一项单臂、多中心 2 期临床试验，在北美和欧洲的30个研究中心开展，旨在评估Brexu-cel用于未经BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者的疗效与安全性。

研究的主要终点为独立放射学审查委员会（IRRC）根据卢加诺分类评估的总缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、最佳总缓解、研究者评估的ORR、无进展生存期（PFS）、OS、不良事件（AE）发生率、血液中CAR-T细胞水平及血清细胞因子水平等。

研究纳入2021年5月至2023年3月期间的95例患者，均为18岁及以上、经病理证实的MCL，既往接受过1~5线治疗，且未接受过BTK抑制剂治疗。患者中位年龄为64岁（范围 40-82岁），男性占78%；高危特征普遍存在：73%的患者为中高危简化MCL国际预后指数（s-MIPI）评分，52%存在结外疾病，47%的患者Ki-67阳性率≥30%，17%存在TP53突变，40%在初始诊断后24个月内出现疾病进展（POD24）；中位既往治疗线数为1线（范围 1-5线），48%的患者接受过自体造血干细胞移植（ASCT），36%的患者在CAR-T输注前接受了桥接治疗。

疗效显著：ORR 达 91%，生存获益显著

截至2023年11月26日，95例入组患者中，86例成功制备并输注了Brexu-cel，中位随访时间为15.5个月（范围 1.4-27.1个月），研究达到主要终点：
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图1. 队列3的BOR、PFS、DOR和OS

IRRC评估的ORR为91%，其中CR率为73%，部分缓解（PR）率为17%；3%的患者疾病稳定（SD），3%的患者疾病进展（PD），2例患者因输注后死亡未完成疗效评估。研究者评估的ORR为94%，CR率高达84%，略高于IRRC评估结果。

所有接受治疗的患者中位PFS、DOR和OS均未达到；12个月PFS率为75%，12个月DOR率为80%，12个月OS率为90%。

所有关键亚组均展现出高ORR，包括TP53突变患者（100%）、Ki-67阳性率≥30%患者（95%）、中高危s-MIPI评分患者（89%）、既往接受过苯达莫司汀治疗患者（83%）等；中位起效时间为1.0个月，中位CR时间也为1.0个月，34例初始为PR或SD的患者中，47%在中位2.0个月后转换为CR。

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图2. ORR的亚组分析

无新安全性信号，不良事件可控

安全性分析显示，Brexu-cel的安全性特征与ZUMA-2队列1一致，无新的安全信号出现：

99%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TEAE），最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（43%）、中性粒细胞计数降低（42%）、白细胞计数降低（37%）。78%的患者出现任何级别神经系统事件，27%为≥3级；91%的患者出现≥3级血细胞减少，其中45例患者的≥3级血细胞减少持续≥30天，20例持续≥93天，中位缓解时间为32天。

95%的患者出现任何级别细胞因子释放综合征（CRS），仅6%为≥3级；中位发病时间为输注后4天，中位持续时间为6天，69例患者接受托珠单抗治疗，44例接受糖皮质激素治疗，13例因CRS需重症监护室（ICU）支持，所有CRS事件均缓解。

66%的患者出现任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），21%为≥3级；中位发病时间为输注后7天，中位持续时间为7天，96%的ICANS事件缓解。

23%的患者出现≥3级严重感染，6%的患者出现5级感染；无复制能力逆转录病毒或CAR-T相关继发性T细胞恶性肿瘤报告。

生物标志物分析

CAR-T细胞扩增与持久性与队列1相似，中位峰值为77.15细胞/μL，中位达峰时间为15天，15个月时血液中CAR-T细胞水平极低或无法检测；CAR-T细胞扩增与≥2级或≥3级CRS无显著关联，但与神经系统事件和ICANS严重程度相关。炎症因子峰值（IL-2受体α、TNFα、IL-6等）与更高等级CRS相关；CAR-T产品中初始/幼稚T细胞比例越高，患者的CR率、持续缓解率和PFS越优；基线可检测到B细胞的患者在治疗后B细胞恢复更显著，感染率更低。
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图3. CAR-T细胞扩增、峰值血清生物标志物和与（A）CAR-T细胞扩增和随时间的持续性的关联，具有中值和四分位数范围（Q1和Q3）； (B)峰值CAR-T细胞扩增与神经系统事件和ICANS的相关性

总结

ZUMA-2队列3的初步分析结果证实，Brexu-cel在未接受BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者中展现出卓越的疗效和可控的安全性：91%的ORR和73%的CR率，12个月PFS率 75%、OS率 90%，且在TP53突变、Ki-67高表达等高危亚组中同样能带来显著获益，缓解持久且起效迅速。其安全性特征与既往研究一致，CRS和ICANS虽发生率较高，但多为轻中度，经标准治疗后可有效控制，无新安全信号出现。未来，随着CAR-T疗法技术的不断优化和临床研究的深入，有望为更多MCL患者带来治愈的可能，推动该疾病治疗进入精准靶向免疫治疗的新时代。

参考文献

van Meerten T, Kersten M J, Iacoboni G, et al. Brexucabtagene autoleucel for BTKi-naive relapsed/refractory mantle cell lymphoma: primary analysis of ZUMA-2 Cohort 3[J]. Blood, 2025.

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda

01月12日

郝爱香

好好学习，天天向上

01月11日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有复发率高、预后较差的特点，多数患者在初始治疗后会出现疾病进展，且每一次复发后疗效都会逐渐下降。

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刘敏

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