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突破单药局限，伊布替尼联合维奈克拉显著改善边缘区淋巴瘤患者预后

01月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种惰性B细胞淋巴瘤，约占低级别淋巴瘤的10%。对于局限性结外MZL，经针对性抗菌治疗或受累野放疗可实现持久缓解，但疾病进展至晚期或复发难治（R/R）阶段时，目前尚无根治性手段，治疗选择极为有限。传统化疗免疫治疗方案虽能带来一定疗效，但完全缓解（CR）率偏低，且对于不耐受化疗的患者缺乏有效替代方案。

近年来，靶向治疗的兴起为MZL治疗带来新机遇，其中BTK抑制剂伊布替尼和BCL2抑制剂维奈克拉单药治疗均显示出一定活性，但CR率仍不尽人意。近日，Blood Advances期刊发表的一项单中心2期临床试验结果显示，伊布替尼联合维奈克拉（I+V）方案治疗MZL可显著提升CR率，实现深度且持久的临床缓解，甚至为部分患者带来治疗中断后的长期无病生存，为MZL治疗开辟了新路径。

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研究背景：靶向联合破解单药治疗瓶颈

MZL的发病机制与核因子κB（NF-κB）信号通路异常、B细胞受体信号紊乱及慢性抗原刺激密切相关，且多数MZL细胞高表达BCL2蛋白，依赖BCL2维持存活。伊布替尼作为共价BTK抑制剂，可阻断B细胞受体信号传导，单药治疗R/R MZL的最佳总缓解率（ORR）为48%，但CR率仅5%，中位无进展生存期（PFS）为15.7个月；维奈克拉作为BH3模拟物，能特异性抑制BCL2蛋白，诱导依赖BCL2的恶性细胞凋亡，单药治疗R/R MZL的缓解率有限，且需较高剂量才能起效。

临床前研究及在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的临床试验已证实，伊布替尼与维奈克拉具有协同作用：伊布替尼可降低肿瘤负荷、致敏肿瘤细胞对维奈克拉的敏感性，维奈克拉则能诱导凋亡，二者机制互补且毒性谱重叠较小。基于这一理论基础，研究团队开展了这项2期临床试验，旨在评估I+V联合方案治疗MZL的疗效与安全性，为改善患者预后提供新的治疗选择。

研究方法：单中心2期试验，探索联合治疗与治疗中断可行性

本研究为单中心、开放标签、研究者发起的2期临床试验，在澳大利亚彼得・麦卡勒姆癌症中心和皇家墨尔本医院开展，纳入2017年6月至2019年10月期间的15例MZL患者，其中14例纳入疗效分析，15例纳入安全性分析。

研究的主要终点为第16周的CR率（依据国际工作组IWG标准）；次要终点包括 ORR、微小残留病（MRD）清除率、PFS、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）及安全性。此外，研究还探索了治疗中断的可行性：对于达到MRD阴性CR且持续治疗至少56周的患者，可在研究者评估后进入选择性治疗中断（ETI），后续通过定期监测评估疾病状态，若出现MRD复阳或影像学进展则重新开始治疗。

研究结果：高缓解率+持久生存，治疗中断可行

入组患者中位年龄为67岁（范围38-79岁），57%为男性，71%的患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分。疾病分期方面，86%的患者为Ⅳ期，71%存在骨髓受累，43%存在≥5cm的bulky病灶。亚型分布为结外MZL占50%，脾MZL占36%，结内MZL占14%。治疗史方面，64%（9 例）为R/R患者，中位既往治疗线数为1线（范围1-3线），33%对末次治疗耐药；36%（5 例）为初治患者，均因合并严重并发症而不适合细胞毒性化疗。

疗效数据：CR率显著提升，长期生存获益显著

中位随访5.5年（范围3.2-6.5年）时，联合方案展现出优异的疗效：
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图1.伊布替尼和维奈托克治疗、选择性治疗中断、疾病缓解和生存期

第16周疗效：CT评估的CR率为29%，FDG-PET评估的ORR为79%，CR率为43%，部分缓解（PR）率为36%。

最佳疗效：56周内CT评估的最佳CR率达57%，显著高于伊布替尼单药历史对照组的3%（P<0.001）；FDG-PET评估的最佳CR率为71%，ORR为92%。

生存获益：全队列5年PFS率为56%，中位PFS未达到；5年OS率为86%，中位OS同样未达到；中位缓解持续时间未达到，53%的缓解者在5年时仍无进展。
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图2. 患者生存期和缓解情况

MRD清除与治疗中断：56周时MRD清除率为40%。6例达到MRD阴性CR的患者进入ETI，中位至治疗中断时间为36个月（范围6.4-63个月），其中4例在中位4年时仍保持无病状态；2例出现进展（1例无症状结节进展，1例皮肤复发），均未重启治疗或仅接受局部放疗即可控制。

此外，伊布替尼单药诱导4周后，6例基线存在bulky病灶的患者中，3例肿瘤负荷显著降低，肿瘤溶解综合征（TLS）风险等级下调，为后续维奈克拉联合治疗奠定了安全基础。

安全性数据：毒性可控，无严重意外不良反应

15例患者的安全性分析显示，联合方案的毒性谱与单药治疗一致，无新增安全信号，整体耐受性良好：

血液学毒性：中性粒细胞减少最为常见（80%），其中3-4级占40%；血小板减少发生率为40%，3-4级占7%；贫血发生率为20%，均为1-2级。发热性中性粒细胞减少发生率为20%，无相关死亡事件。

非血液学毒性：胃肠道反应是最常见的非血液学不良反应，腹泻发生率为80%（1-2级为主），恶心和胃食管反流均为47%，均未导致治疗中断；其他常见不良反应包括瘀斑（73%）、疲劳（40%）、上呼吸道感染（40%）、皮肤/软组织感染（33%）等，多为1-2级。

特殊关注不良反应：房颤（27%）和高血压（27%）发生率相对较高，其中3-4级房颤占7%，3-4级高血压占20%，推测与患者基线心血管合并症较多相关；1例患者出现4级药物诱导性肝炎，经停药后完全恢复；未观察到临床或实验室证实的TLS、严重出血、室性心律失常或心力衰竭等严重不良反应。

剂量调整方面，维奈克拉剂量维持率较高，56周后13例患者中10例仍维持400mg/日；伊布替尼需更频繁调整剂量，56周后13例患者中5例维持560mg/日，7例调整为420mg/日，1例因持续性瘙痒停药。

总结

本项2期临床试验首次证实，伊布替尼联合维奈克拉方案治疗MZL具有显著疗效和良好耐受性。57%的最佳CR率、56%的5年PFS率和86%的5年OS率，较伊布替尼单药治疗有了质的飞跃，尤其在MRD阴性患者中，治疗中断后仍能维持长期无病生存，为MZL患者实现“深度缓解 + 治疗中止”提供了可能。联合方案的协同作用不仅提升了缓解深度和持续时间，还通过伊布替尼预处理降低了TLS风险，安全性可控，为不适合化疗的初治患者和R/R患者提供了新的治疗选择。

参考文献

Handunnetti S M, Khot A, Blombery P, et al. Venetoclax and ibrutinib induces durable clinical responses in marginal zone lymphoma[J]. Blood Advances, 2025: bloodadvances. 2025016646.

责任编辑：mathilda
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