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夏祖光教授：泽布替尼联合方案序贯化疗治疗初治MCL——探索高效低毒治疗新路径

01月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有侵袭性临床病程的B细胞恶性肿瘤，好发于老年人群，其一线治疗策略至今尚未完全统一，存在显著的临床需求。近年来，随着对MCL发病机制理解的深入，以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的靶向药物不断革新治疗格局。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其卓越的靶点结合特性与优化的药代动力学，能够实现更完全、持久的BTK抑制，在提高疗效的同时改善了安全性谱，这为构建以靶向治疗为核心、旨在减少传统化疗毒性的联合方案提供了新的契机。

在此背景下，一项探索性的Ⅱ期临床研究评估了泽布替尼联合利妥昔单抗与来那度胺（ZR2方案）诱导后、序贯免疫化疗及巩固维持治疗在初治MCL患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ZR2方案序贯免疫化疗：在初治MCL中实现高缓解率与持久疾病控制

该研究是一项前瞻性的Ⅱ期临床试验，纳入年龄18~75岁、具有可测量病灶且器官功能良好的初治MCL患者，排除中枢神经系统淋巴瘤、活动性感染或凝血功能障碍者。

入组患者首先接受3个周期（21天为1个周期）的ZR2方案治疗，随后接受3个周期的R-DHAP方案化疗。符合移植条件的患者在诱导治疗后接受自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。所有患者随后接受最长2年的泽布替尼维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究的主要终点为诱导治疗结束后的客观缓解率（ORR）。

2023年8月~2024年10月期间，研究共纳入15例患者。除1例II期患者外，其余患者均为IV期，且均伴有骨髓受累（93.3%）。8例患者经组织学证实存在胃肠道淋巴瘤浸润。根据MIPI评分，5例患者为中高危或高危。遗传学异常包括TP53突变（n=2）和17p缺失（n=1）。

经过3个疗程的ZR2治疗后，所有患者的ORR为93.3%，完全缓解率（CRR）为73.3%。在14例完成诱导治疗的患者中，ORR为93.3%，CRR为86.7%。7例患者接受了ASCT作为巩固治疗，其中5例患者继续接受泽布替尼维持治疗；所有6例未接受ASCT的患者均开始了泽布替尼维持治疗。

截至2025年2月20日（中位随访时间为12个月，95% CI 8.8~13.9），中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均尚未达到，研究者评估的1年PFS率和1年OS率均为93.3%。

在ZR2治疗阶段，不良事件（AE）主要为1~2级，其中皮疹最为常见。在泽布替尼维持治疗期间（n=11），4例患者出现3级肺炎，其中3例为接受ASCT后的患者。

研究结果证实，ZR2序贯R-DHAP±ASCT巩固及泽布替尼维持治疗，在初治MCL患者中展现出良好的疗效和可控的毒性。该方案显著减少了化疗周期及相关毒性，展现出改善MCL患者预后的潜力。

夏祖光教授点评

MCL因其固有的侵袭性与异质性，尤其对于高龄或伴有高危遗传学异常的患者，一线治疗始终是临床上的难点与挑战。当前，以高强度化疗序贯ASCT的治疗模式，虽能为部分年轻fit患者带来长期生存机会，但其伴随的显著血液学及非血液学毒性，限制了其在更广泛患者群体中的应用，且对于TP53突变等极高危患者，疗效仍不尽理想。因此，探索能够平衡疗效与安全性、兼具深度缓解潜力与更低治疗负担的新型治疗策略，是优化MCL一线治疗格局的迫切需求。

近年来，靶向药物的蓬勃发展为MCL治疗带来了革命性变化。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂的优秀代表，其高度选择性所带来的疗效与安全性优势已在复发/难治性MCL中得到充分验证。该研究将泽布替尼与同样具有免疫调节作用的来那度胺及利妥昔单抗相结合，构建了初始的“无化疗”诱导方案（ZR2），其设计思路旨在利用靶向与免疫调节的协同作用，实现快速、高效的肿瘤清除，同时避免早期应用传统化疗药物带来的毒性累积。

从该研究报告的疗效数据来看，这一策略取得了令人鼓舞的初步成果。仅经过3个周期的ZR2诱导，CR率就达到了73.3%，这证实了该靶向联合方案强大的抗肿瘤活性，能够使大部分患者在免于传统细胞毒药物的情况下，迅速获得深度缓解。在序贯短程R-DHAP强化化疗后，CR率进一步提升至86.7%，且入组患者中包含了晚期、骨髓受累乃至存在TP53突变的个体，提示该方案对具有一定高危因素的患者群体同样有效。中位随访12个月时，93.3%的1年PFS率与OS率，以及尚未达到的中位PFS与OS，均支持该方案能为患者带来持久的疾病控制，其短期疗效数据颇具吸引力。

在安全性层面，该方案整体耐受性良好。ZR2诱导阶段以1~2级不良事件为主，显著降低了治疗初期的毒性负担，有助于提高患者的生活质量与治疗依从性。然而，维持治疗阶段，尤其是在接受过ASCT的患者中观察到的3级肺炎，值得高度关注。这可能是多种因素叠加的结果，包括ASCT后的免疫重建延迟、泽布替尼及来那度胺对免疫功能的潜在影响等。这一发现警示临床医生，在以靶向药物进行长期维持治疗时，尤其是对于接受过强化治疗的患者，必须建立系统性的感染监测与预防体系，优化支持治疗策略。

从治疗模式的角度深度分析，该研究探索的“靶向诱导+短程强化化疗±ASCT巩固+靶向维持”的全程管理路径，是对传统“化疗密集型”模式的有益补充和优化尝试。该研究试图将靶向治疗起效快、毒性相对可控的优势，与短期强化化疗（或ASCT）可能带来的更深缓解和更长平台期相结合，最后通过靶向药物维持来延缓复发。这种模式可能特别适用于那些不适合接受全程高强度化疗，但又期望获得深度缓解以期长期疾病控制的患者，尤其是老年或合并症较多的群体。

综上所述，该项探索性研究为初治套细胞淋巴瘤患者提供了一种富有前景的治疗策略。该研究以新一代BTK抑制剂泽布替尼为核心，通过巧妙地联合与序贯治疗设计，在追求深度缓解的同时，致力于降低整体治疗毒性，初步结果显示出了高效的抗肿瘤活性与可控的安全性。尽管仍需更大规模与更长随访的研究来夯实其证据等级，但该方案无疑为优化MCL一线治疗策略、尤其是为不适合传统强化疗的患者开辟了新的可能路径，具有重要的临床参考价值与研究启示意义。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

参考文献

[1] Chen X, Li C, Lei T, et al. Rituximab, lenalidomide and zanubrutinib chemo-free regimen followed by immunochemotherapy for patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: an investigator initiated, single arm, phase 2 trial. EHA Library. 2025. Abstract PS1893.

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