首页 > 文章详情

夏祖光教授：泽布替尼联合方案突破治疗困境，为TP53突变MCL实现深度持久缓解

01月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。其中，TP53基因突变是公认的强不良预后因素，与患者对传统化疗方案反应不佳、疾病进展迅速及总生存期缩短显著相关。对于携带TP53突变的初治MCL患者，临床上长期缺乏高效标准的治疗方案，存在迫切的未满足需求。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用显著改变了B细胞淋巴瘤的治疗格局。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其优化的分子结构与药代动力学，能够实现对BTK靶点更完全、持续的抑制，并在前期研究中展现出良好的疗效与安全性特征。为探索泽布替尼在该高危人群中的治疗潜力，一项多中心Ⅱ期临床研究系统评估了泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen方案）在携带TP53突变的初治MCL患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

图片1.png

BOVen方案破解高危困境：在TP53突变MCL中实现高缓解与深度MRD清除

该研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验（NCT03824483），纳入经组织学确诊、未经治疗的成年MCL患者，所有患者需携带TP53突变，且符合以下启动治疗标准之一：显著的全身症状、细胞减少症、有症状的脾肿大、进行性或有症状的淋巴结肿大、或有临床显著的器官压迫或受累的证据。入组患者允许接受短期糖皮质激素预处理（泼尼松≤100mg/日，疗程＜7天）。

BOVen方案以28天为一给药周期，具体给药方式为：泽布替尼160mg每日两次，从第1周期第1天（C1D1）起口服给药；奥妥珠单抗1000mg，在C1D1、C1D8、C1D15及C2-8周期的D1静脉输注；维奈克拉则从C3D1起开始给药，剂量由20mg/日递增至400mg/日。

在维奈克拉开始给药（C3D1）的前3天内，研究者即对患者的肿瘤溶解综合征（TLS）风险进行监测和评估，并据此实施预防措施。治疗至少持续24个周期。对于完成治疗后达到完全缓解（CR）且微小残留病（MRD；外周血和骨髓，理想灵敏度1´10-6[uMRD6]，若不满足，1´10-5[uMRD5]也可接受）阴性的患者，予以停药。停药后每3个月监测MRD，每6个月影像学评估一次。病情复发的患者则继续接受泽布替尼与维奈克拉联合治疗。

研究的主要终点为2年无进展生存（PFS）率。研究者采用单阶段设计确定样本量25例，若≥11例患者2年无进展则认为方案有效；采用CT及骨髓活检评估疗效（Lugano标准），MRD通过免疫测序（clonoSEQ®，灵敏度10⁻⁶）检测。

截至2022年4月，该研究共入组25例携带TP53突变的初治MCL患者，中位年龄为68岁，76%的患者为男性。入组患者中，除TP53突变外，高危特征还包括母细胞/多形性形态（20%）、Ki-67≥30%（52%）、17p缺失（48%），68%的患者经套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评为高危。

中位随访28.2个月时，意向治疗分析显示，客观缓解率（ORR）为96%（24/25），CR率为88%（22/25）。该研究的中位PFS、总生存期（OS）和疾病特异性生存（DSS）均未达到；研究者估计的2年PFS率、2年OS率和2年DSS率分别为72%（95% CI 56~92）、76%（95%CI 61~95）和91%（95%CI 75~100）（图1）。研究者进一步分析指出，DSS率优于OS率的原因可能在于研究中存在与COVID-19感染相关的非疾病致死事件。

图片2.png

图1.入组患者的生存情况。（A）PFS, （B）DSS, （C）OS

在C3、C13和治疗结束（EOT）时，外周血uMRD5率分别为77%（17/22）、95%（18/19）和100%（17/17）。意向治疗分析显示，C3、C13和EOT时外周血uMRD5率分别为68%（17/25）、72%（18/25）和68%（17/25）。同期外周血uMRD6率分别为32%（7/22）、84%（16/19）和71%（12/15），意向治疗分析对应值为28%（7/25）、64%（16/25）和48%（12/25）（图2）。

图片3.png

图2.随时间变化的外周血MRD检测结果

该研究共有18例患者完成了24个周期的治疗，并且均达到CR。其中，在17例EOT时可评估MRD的患者中，2例MRD阳性（dMRD）的患者继续接受双药治疗；15例达到CR/uMRD的患者均在24个治疗周期后停药。

此外，研究结果显示，Ki-67指数、MIPI风险评分、TP53双等位基因失活以及C3和C13时的MRD状态均与MCL患者的DSS、PFS或OS无显著相关性；而母细胞样/多形性变异形态则与患者较差的PFS和OS相关。另外，研究还发现年龄≥65岁的MCL患者OS较差。

研究中最常见的治疗相关不良事件（AE）为腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少症（32%）和输注相关反应（24%）。48%的患者发生严重AE，包括COVID-19感染（24%）、肺炎（8%）和TLS（4%）等。

综上所述，BOVen三联疗法在携带TP53突变的初治MCL患者中展现出较高的缓解率和良好的2年PFS率，总体耐受性良好，安全性可控。此外，研究进一步证实，PCR/NGS检测TP53突变是MCL较为有效的预后标志之一。

夏祖光教授点评

在MCL的临床管理中，携带TP53基因突变的患者群体始终构成严峻的治疗挑战。该类患者对以化疗为基础的传统治疗方案普遍反应欠佳，疾病进展风险高，长期生存预后劣于野生型患者。因此，为这一高危群体探索高效、创新的非化疗或靶向联合治疗方案，是当前临床实践的核心需求与前沿方向。

BTKi的应用为B细胞淋巴瘤治疗带来了范式转变。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂的代表，其高度靶向选择性所带来的潜在疗效优势与更佳耐受性，为针对TP53突变等高危患者的治疗策略优化提供了新的可能性。该研究探讨的BOVen方案，即泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉，是一种全口服靶向药物的联合尝试，其设计旨在通过多通路协同抑制，克服由TP53功能障碍导致的凋亡抵抗与基因组不稳定性。

从研究取得的疗效数据观察，BOVen方案在此高危人群中的表现令人瞩目。高达96%的ORR与88%的CR率，证实了该三联方案强大的抗肿瘤活性，能够使绝大多数传统意义上的难治患者获得深度影像学缓解。更为关键的是，在中位随访超过28个月时，2年PFS率达到72%，且中位PFS尚未达到，这提示该方案有可能为患者带来持续且显著延长的疾病控制期，突破了既往TP53突变患者预后极差的困局。研究所观察到的疾病特异性生存率显著高于总生存率，亦提示优化支持治疗、管理非肿瘤合并症（如感染）对于实现该方案最大生存获益的重要性。

该方案的优越性不仅体现在传统疗效终点上，更凸显于其对微小残留病的深度清除能力。随着治疗推进，外周血uMRD5阴性率持续升高，至治疗结束时所有可评估患者均达到uMRD5阴性。这一深度分子学缓解，为在该患者群体中探索以MRD为指导的有限疗程治疗策略提供了现实依据。研究中，多数达到CR且MRD阴性的患者成功完成了预定疗程并停药，初步验证了此种治疗模式的可行性。

在安全性管理层面，BOVen方案的不良事件谱总体与各组成药物的已知特性相符，未出现新的非预期安全性信号。血液学毒性、感染及胃肠道反应是主要关注点，尤其是BCL-2抑制剂维奈克拉引入的肿瘤溶解综合征风险，需通过规范的剂量递增与预防性措施来规避。研究中观察到的严重不良事件多与感染相关，这提示在该免疫抑制联合方案的临床应用过程中，必须强化感染的预防、监测与及时干预。

综上所述，该项研究为携带TP53突变的初治套细胞淋巴瘤患者提供了一种极具潜力的新型治疗选择。BOVen方案通过协同靶向作用，在该传统治疗困境人群中实现了高缓解率、深度MRD清除以及有前景的生存获益，且安全性可管理。这些数据不仅为临床应对这一高危亚组提供了高级别的循证医学证据，也为进一步探索MCL的精准分层与个体化治疗策略奠定了重要基础。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

参考文献

[1] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025 Jan 30;145(5):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy