Richter转化（Richter transformation, RT）作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的罕见且极具侵袭性的演进形式，常发展为CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在CLL患者中的发生率约为4%~16%。该病预后极差，传统化疗免疫治疗的完全缓解（CR）率仅约20%，患者中位生存期通常不足1年，尤其是伴有TP53异常等高危特征的患者，治疗选择匮乏且疗效不佳。长期以来，临床上对这一难治性疾病的新型治疗方案存在迫切需求。近日，发表于The Lancet Haematology杂志的EPCORE CLL-1临床试验首次证实，皮下注射CD3×CD20双特异性抗体Epcoritamab单药治疗为Richter转化患者带来了显著的临床获益，尤其是在一线治疗场景中展现出深度且持久的抗肿瘤活性，为这一高危人群提供了全新的治疗选择。
研究背景：难治性疾病的治疗困局与新药探索
Richter转化之所以成为血液系统肿瘤治疗领域的“硬骨头”，核心在于其复杂的发病机制与有限的治疗手段。传统上，临床多采用针对新诊断DLBCL的化疗免疫治疗方案（如R-CHOP），但这些方案在Richter转化患者中疗效大打折扣，患者中位生存期仅6~12个月。尽管靶向药物已彻底改变了CLL的治疗格局，但在Richter转化中的疗效仍受限；CAR-T疗法等新兴技术在该疾病中的表现也因CLL相关的免疫逃逸机制和T细胞功能障碍而参差不齐。
CD3×CD20双特异性抗体作为一种机制独特的免疫治疗药物，无需体外修饰T细胞，可直接激活内源性T细胞并靶向结合CD20阳性B细胞，在多种B细胞恶性肿瘤中已显示出临床获益。Epcoritamab作为一种新型CD3×CD20双特异性抗体，已在欧美等国获批用于复发或难治性DLBCL和滤泡性淋巴瘤的治疗。鉴于Richter转化的治疗困境，EPCORE CLL-1试验应运而生，旨在评估Epcoritamab单药治疗Richter转化患者的安全性和初步疗效，为这一高危人群探索新的治疗方向。
研究方法：多中心、开放标签的1b/2期临床试验设计
EPCORE CLL-1试验是一项正在进行的多中心、开放标签、单臂1b/2期临床试验，研究站点遍布澳大利亚、比利时、丹麦等9个国家的24家医疗中心。该试验包含剂量递增和剂量扩展两个阶段，本次报告聚焦于剂量扩展阶段的2A组（Epcoritamab单药治疗组）数据。
研究纳入了2021年10月18日至2025年3月21日期间的42例Richter转化患者，所有患者均经组织学证实为DLBCL型转化，且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分，既往接受过不超过两线针对Richter转化的治疗。
研究的主要终点为根据2014年Lugano标准由研究者评估的总缓解率（ORR），预设无效假设为ORR 30%，备择假设为ORR 50%；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、CR率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等；同时对不同治疗线数、TP53异常状态等亚组进行预设分析，并全面评估药物安全性。
研究结果：显著疗效与可控安全性，一线治疗表现突出
研究显示，入组患者中位年龄69岁（范围50-80岁），其中男性占76%（32/42），88%（37/40）的患者为白人。从CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）确诊到发生Richter转化的中位时间为7.6年（范围0~23.9年），55%（23/42）的患者为Ann Arbor Ⅳ期疾病，48%（20/42）的患者伴有TP53异常（突变或17p缺失），50%（21/42）的患者将Epcoritamab作为一线Richter转化针对性治疗，另50%则作为二线及以上治疗。
疗效数据：总缓解率达47.6%，一线治疗展现持久获益
中位随访22.9个月（范围 0.5~39.9个月）时，42例患者中有20例达到客观缓解，ORR为47.6%（95%CI 32.0%-63.6%），其中17例（40%）达到CR，3例（7%）达到部分缓解（PR）。
表1. epcoritcamab治疗后的临床缓解情况
尽管总ORR略低于预设的50%备择假设，但在关键亚组中观察到更为显著的疗效：
一线治疗亚组：21例接受Epcoritamab作为一线治疗的患者中，12例达到客观缓解，ORR高达57.1%，其中CR率为52%（11/21）。该亚组中位DOR尚未达到，部分患者的CR持续时间超过2年，展现出持久的治疗获益；中位PFS为8.5个月，24个月OS率达59.3%，中位OS为27.5个月。
二线及以上治疗亚组：21例既往接受过Richter转化针对性治疗的患者中，8例达到客观缓解，ORR为38.1%，CR率为29%（6/21）；中位DOR为6.6个月，中位PFS为2.9个月，24个月OS率为22.9%。
高危亚组：20例伴有TP53异常的患者中，8例达到客观缓解，ORR为40%，其中接受一线治疗的11例患者中5例缓解（ORR 46%），4例达到CR，且中位DOR尚未达到，提示Epcoritamab可能克服TP53异常这一不良预后因素。
此外，在有基线和治疗后肿瘤评估数据的31例患者中，74%（23/31）的患者肿瘤负荷较基线降低50%以上，中位起效时间仅1.4个月，体现出快速的抗肿瘤活性。
安全性数据：毒性可控，无新安全信号
42例患者中98%（41/42）报告了至少1例治疗相关不良事件（TEAE），88%（37/42）的患者出现3~4级不良事件，但多数毒性可管理，未出现与治疗相关的致命性不良事件。
最常见的3~4级不良事件包括中性粒细胞减少（45%，19/42）、贫血（38%，16/42）、血小板减少（38%，16/42）、感染（21%，9/42）、肺炎（10%，4/42）等。细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良事件，发生率为86%（36/42），但绝大多数（96%）为1~2级，仅3例（7%）为3级，无4~5级CRS发生。
CRS主要发生在阶梯式给药期间或首次全剂量给药后，中位起效时间为首次给药后15天，中位缓解时间为3天，通过托珠单抗、地塞米松等药物可有效控制，仅25%（9/36）的患者因CRS导致剂量延迟或中断，无患者因此停药。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为12%（5/42），均为1~2级，且均在CRS发作后48小时内出现，中位缓解时间为2天；临床肿瘤溶解综合征（TLS）发生率为5%（2/42），均为1~2级，经支持治疗后快速缓解。3例致命不良事件（疾病进展导致的全身健康恶化、败血症、脑血管事件）均被研究者判定与治疗无关。
探索性生物标志物分析显示，Epcoritamab治疗后可快速耗竭外周B细胞并激活T细胞，IL-6水平在首次全剂量给药后短暂升高，随后恢复基线，与药物的作用机制一致，且未发现基线生物标志物与疗效或毒性的明确关联。
总结
EPCORE CLL-1试验的初步结果为Richter转化这一难治性疾病的治疗带来了重要突破。尽管Epcoritamab单药治疗的总体ORR（47.6%）略低于预设的50%备择假设，但在关键亚组中展现出令人鼓舞的疗效：一线治疗患者的ORR达57.1%，CR率超过50%，且缓解持续时间持久，24个月OS率接近60%；即使是伴有TP53异常等高危特征的患者，也能从治疗中获益，表明Epcoritamab可能克服传统治疗中难以突破的不良预后因素。
在安全性方面，Epcoritamab展现出与既往研究一致的可控毒性特征，主要不良事件为CRS、血液学毒性和感染，但通过阶梯式给药、预处理和密切监测，绝大多数毒性可有效管理，无新的安全信号出现，皮下注射的给药方式也为患者提供了更便捷的治疗选择。
总体而言，Epcoritamab单药治疗为Richter转化患者，尤其是一线治疗患者提供了一种新的、有效且安全的治疗选择，其突破性的疗效有望改变这一高危疾病的治疗格局。随着研究的深入，双特异性抗体类药物或将成为Richter转化治疗的核心手段之一，为更多患者带来长期生存的希望。
Kater A P, Janssens A, Eradat H, et al. Epcoritamab monotherapy for Richter transformation (EPCORE CLL-1): findings from a single-arm, multicentre, open-label, phase 1b/2 trial[J]. The Lancet Haematology, 2026, 13(1): e8-e21.
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