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【DLBCL双抗新动向】双特异性抗体联合治疗正重塑DLBCL治疗格局，多方案显高效潜力

01月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的三分之一。尽管R-CHOP或维泊妥昔单抗（Pola）-CHP方案是一线标准治疗，但部分患者仍会复发或难治，尤其是不适合自体造血干细胞移植或CD19 CAR-T细胞治疗后复发的患者，预后极差。
双特异性抗体通过交联T细胞与淋巴瘤细胞，实现不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的T细胞介导杀伤，为复发/难治性（R/R） DLBCL带来了新希望。目前已有多款特异性抗体获批上市，单药治疗经多线治疗后的R/R DLBCL完全缓解（CR）率最高可达40%。然而，多数患者仍会出现耐药或复发，其耐药机制与肿瘤固有因素、肿瘤微环境（TME）免疫抑制改变及T细胞功能异常相关。为此，将双特异性抗体与化疗、抗体药物偶联物、免疫调节药物等联合的治疗策略应运而生，旨在克服耐药、增强疗效并降低毒性，相关临床研究已取得突破性进展。

近期，British Journal of Haematology杂志发表了一篇系统性综述，全面梳理了双特异性抗体联合治疗DLBCL的相关机制、临床前数据及临床研究结果。【肿瘤资讯】现将关键研究数据整理如下，以飨读者。

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研究聚焦CD20×CD3双特异性抗体为核心的联合策略，按治疗场景（复发难治、一线治疗）和联合类型（含化疗方案、低化疗方案）分类，汇总分析了多项Ⅰ/Ⅱ期及Ⅲ期临床试验数据，包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性指标[细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、感染等]。

纳入分析的关键临床试验包括：STARLGLO（格菲妥单抗联合吉西他滨、奥沙利铂）、SUNMO（莫妥珠单抗联合维泊妥昔单抗）、EPCORE系列研究（epcoritamab联合不同方案）等，涵盖了适合或不适合、高风险、老年虚弱等不同患者人群，全面评估了联合治疗的疗效与安全性。
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图1. 目前和潜在的T细胞衔接器联合治疗方案

含化疗的双特异性抗体联合方案

这类方案充分结合了化疗的肿瘤减灭作用与双特异性抗体的免疫杀伤优势，在R/R DLBCL和一线治疗中均表现突出。

表1. DLBCL中关键的TCE联合化疗相关研究

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R/R DLBCL治疗：

格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（GemOx）在Ⅲ期STARLGLO研究中，为不适合移植患者带来显著生存获益，中位OS达25.5个月，较标准GemOx方案（12.9个月）降低38%死亡风险，成为首个展现OS优势的CD20×CD3双特异性抗体联合方案。

epcoritamab + GemOx方案的ORR达85%，CR率61%，中位CR持续时间23.6个月；联合R-ICE方案的ORR达87%，CR率65%，为适合移植患者提供了强效桥接方案。

一线治疗：

高风险DLBCL患者中，格菲妥单抗联合R-CHOP或Pola-R-CHP的CR率分别达86%和96%，2年PFS率最高达95%；epcoritamab + R-CHOP的2年PFS率74%，联合Pola-R-CHP的ORR达100%，CR率97%。

老年虚弱患者中，epcoritamab + R-Mini-CHOP的12个月PFS率达88%，且毒性可控，为不耐受标准化疗人群提供了新选择。

低化疗/无化疗双特异性抗体联合方案

这类方案旨在减少化疗毒性，同时保留高效抗瘤活性，尤其适用于老年、虚弱或化疗不耐受患者。

表2. DLBCL中关键的无化疗或“低化疗双特异性抗体联合方案的相关研究

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双特异性抗体+抗体药物偶联物：

莫妥珠单抗 + 维泊妥珠单抗在Ⅲ期SUNMO研究中，ORR达70%，CR率51%，中位PFS 11.5个月，显著优于R-GemOx方案，且3-4级CRS发生率＜5%，无ICANS报道。

格菲妥单抗 + 维泊妥珠单抗的ORR达80%，CR率62%；联合CD19靶向抗体药物偶联物 loncastuximab tesirine的ORR高达96%，CR率91%，展现出极强的协同杀伤效应。

双特异性抗体 + 免疫调节药物 / 小分子药物：

epcoritamab + 来那度胺治疗R/R DLBCL的ORR达75%，CR率58%，低级别CRS常见（73%）但耐受性良好。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、共刺激分子激动剂（如CD19-4-1BBL融合蛋白）等与双特异性抗体的联合方案，在临床前和早期临床研究中显示出改善T细胞功能、增强疗效的潜力。

安全性特征

联合治疗的安全性整体可控，未出现新增安全性信号：

CRS是最常见的急性毒性，多为1~2级，3级及以上发生率＜5%，一线治疗中通过“化疗减瘤后再联用双特异性抗体”的策略，可进一步降低CRS风险。
ICANS发生率极低（多数研究＜5%），且多为1~2级，无严重神经毒性报道。
感染是主要的远期风险，3级及以上感染发生率15%-29%，与化疗强度和患者免疫状态相关，可通过预防用药和密切监测管理。
血液学毒性以中性粒细胞减少为主，可通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗缓解。

预后影响因素

疗效优势人群：一线治疗、移植适宜、低风险（IPI评分低）、未接受过抗CD20双特异性抗体治疗的患者，联合治疗获益更显著。
不良预后因素：高危遗传学特征、髓外病变、既往CAR-T治疗失败、靶抗原丢失（如CD20），这类患者可能需要更强化的联合策略（如双特异性抗体 + CAR-T序贯治疗）。

总结

双特异性抗体联合治疗已成为DLBCL治疗领域的核心突破方向，其通过多机制协同作用，有效克服了单一治疗的耐药局限，在复发难治和一线治疗中均展现出卓越疗效。含化疗方案为年轻、体能状态良好的患者提供了治愈可能，低化疗/无化疗方案则为老年、虚弱或化疗不耐受人群带来了安全高效的选择，尤其在二线治疗和高风险一线治疗中，已显现出替代传统化疗的潜力。

总体而言，双特异性抗体联合治疗正重塑DLBCL的治疗格局，为更多患者带来长期生存乃至治愈的希望，标志着DLBCL治疗正式进入“免疫联合精准治疗”的新时代。

参考文献

Harrop S, Minson A, Steiner T M, et al. Bispecific antibody combination therapies in diffuse large B‐cell lymphoma[J]. British Journal of Haematology, 2025.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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