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马玉杰教授：在真实世界中，泽布替尼彰显其一线治疗不适合化疗WM患者的临床价值

2025年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，其特征是骨髓中分泌单克隆免疫球蛋白M（IgM）的淋巴浆细胞克隆性增殖。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为WM治疗的重要靶向药物。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过优化的分子结构设计，旨在实现对BTK靶点更强效且更具选择性的抑制，同时减少脱靶相关毒性，这为其潜在的更优疗效与安全性特征提供了理论基础。

在此背景下，一项真实世界条件下的扩大准入Ⅱ期研究，评估了泽布替尼单药治疗不适合接受标准化疗的初治（TN）或复发/难治性（R/R）WM患者的临床疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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真实世界证据：泽布替尼在不适合化疗WM患者中的疗效与安全性分析

该研究是一项单臂、扩大准入、Ⅱ期多中心临床试验（NCT04052854），纳入不适合标准化疗的TN或R/R WM患者。入组患者接受泽布替尼320 mg 每日一次（QD）或160 mg 每日两次（BID）治疗。研究的主要终点为入组/接受治疗的患者数量以及参与的研究中心数量；次要终点包括治疗期间出现的不良事件（TEAE）、疾病缓解情况（总缓解率[ORR]、非常好的部分缓解[VGPR]）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

截至数据截止日期，该研究共入组了50例WM患者，其中17例为TN WM患者，33例为R/R WM患者。入组患者的中位年龄为72岁；54%为中危患者，40%为高危患者；R/R患者既往接受治疗的中位线数为2线。入组患者接受治疗的中位时间为9.2个月（范围1.4~20.0个月）。

疗效方面，在41例至少接受过1次疗效评估的患者中，最佳总体缓解（BOR）为VGPR者占39.0%（16例；95% CI, 24.2~55.5）。ORR为85.4%（35例；95% CI, 70.8~94.4），主要缓解率（MRR）为73.2%（30例；95% CI, 57.1~85.8）。在4例BOR评估为疾病进展（PD）的患者中，3例患者的IgM值于首次6个月评估前曾达到部分缓解（PR）标准。中位无进展生存期（PFS）与中位总生存期（OS）均未达到。

安全性方面，38例（76%）患者出现至少1次TEAE，36例（72%）患者出现至少1次特别关注TEAE。特别关注TEAE的≥3级事件包括：高血压（8%）、感染（8%）、房颤或房扑（2%）、中性粒细胞减少（2%）及第二原发恶性肿瘤（2%）。研究者未观察到新的安全性信号。

该项真实世界扩大准入研究的结果证实，泽布替尼单药在中高风险R/R或TN WM患者中展现出良好的疗效和安全性特征。

马玉杰教授点评

WM作为一种惰性但不可治愈的淋巴增殖性疾病，其患者群体中常包含高龄、合并多种基础疾病或因耐受性问题而不适合接受传统标准化疗的个体。这部分患者的治疗选择相对有限，且临床管理更具挑战性。尽管BTK抑制剂的出现显著改善了WM的总体治疗格局，但在真实世界临床实践中，针对这一特殊人群的系统性疗效与安全性数据仍显不足。因此，该研究聚焦于“不适合标准化疗”这一特定临床场景，通过扩大准入的Ⅱ期试验设计，收集泽布替尼在真实医疗环境中的应用证据，具有重要的实践参考价值。

从疗效层面分析，该研究结果令人鼓舞。在入组患者以中高危（占比94%）、高龄（中位年龄72岁）为特征的人群中，泽布替尼单药治疗获得了85.4%的ORR和39.0%的VGPR率。这一数据与关键注册临床试验的结果具有一致性，证实了泽布替尼在真实世界复杂患者群体中依然能保持强劲的抗肿瘤活性。较高的VGPR率提示药物能够诱导深度缓解，这对于改善患者长期预后、减轻肿瘤相关症状（如高粘滞血症）至关重要。中位PFS和OS均未达到，虽然随访时间尚有限，但初步提示了泽布替尼能为这部分患者带来持久的疾病控制获益。研究中观察到的少数患者先缓解后进展的现象，也反映了在真实世界中监测疾病动态变化的重要性。

在安全性方面，该研究提供了贴近临床实践的安全性谱。泽布替尼表现出了与其药理特性相符的安全性特征。尽管大多数患者报告了TEAE，但≥3级的特别关注不良事件发生率较低，尤其房颤/房扑发生率仅为2%，凸显了其作为高选择性BTK抑制剂在心血管安全性方面的潜在优势。未发现新的安全性信号这一结论，增强了医生在真实世界处方泽布替尼，尤其是面对年老体弱、合并症多的WM患者时的信心。

然而，在解读和应用该研究结果时，仍需审慎考虑其局限性。首先，作为一项单臂、非随机的扩大准入研究，其证据等级低于Ⅲ期随机对照试验，主要目的是描述疗效和安全性，而非进行确证性比较。其次，中位治疗时间9.2个月相对较短，更长期的疗效持久性、耐药模式以及最终对总生存的影响，需要进一步的随访数据支持。此外，研究未对不同给药方案（160 mg BID vs. 320 mg QD）的疗效和安全性进行亚组比较，这仍是临床实践中一个感兴趣的问题。

展望未来，基于本真实世界研究的积极发现：第一，这些数据进一步支持泽布替尼作为不适合化疗的WM患者（无论是TN还是R/R）的有效治疗选择，丰富了临床决策依据。第二，鼓励在更大人群和更长随访期中积累真实世界证据，并与其他BTK抑制剂进行间接比较，以勾勒出更清晰的差异化治疗图谱。第三，探索生物标志物（如MYD88、CXCR4突变状态）与泽布替尼疗效和安全性的关联，有助于实现更精准的个体化治疗。

综上所述，这项真实世界Ⅱ期研究为泽布替尼在临床实践中的应用增添了有价值的证据。研究结果证实，对于不适合标准化疗这一治疗选择受限的WM患者群体，泽布替尼单药治疗能够提供高缓解率和深度缓解，并具备可控且已知的安全性特征。这一定位使其成为该特定临床情境下的一个可靠且有效的治疗选项，有助于改善这部分患者的治疗现状与临床结局。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Castillo J., Kingsley E., Narang M., et al. RESULTS OF A PHASE 2 EXPANDED ACCESS STUDY OF ZANUBRUTINIB IN PATIENTS WITH WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA. HemaSphere 6:p 1047-1048, June 2022.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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