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【Nature药物研发】肿瘤学研发中的靶点创新性趋势

01月13日

来源：王一树

新靶点的发现可能催生极具成功的抗癌药物类别。例如，PD-1/PD-L1抑制剂的2024年全球总销售额达550亿美元，占肿瘤学整体市场的近五分之一，首款原研药pembrolizumab于2014年获批。

为探究肿瘤学药物研发对新靶点的关注程度，我们分析了在研候选药物及2011年以来获批药物的靶点情况。我们将原研药物定义为其靶点尚未（或此前未）有获批肿瘤适应症药物的分子（详见补充信息）。分析显示，大多数晚期肿瘤学药物不具备新靶点，且潜在原研药物的比例通常与研发阶段呈负相关。

肿瘤学药物靶点分析

原研药物产生的收益

对GlobalData药物销售与共识预测数据库的分析表明，2024年，上市原研药物虽仅占上市药物总数的31%，却创造了41%的肿瘤学收益，全球销售额达1190亿美元。这凸显了具有新靶点药物的商业成功不成比例。

上图显示2024年全球药品销售额中，首创新药（first-in-class，橙色）与非首创新药（non-first-in-class，蓝色）所占的比例。

靶点创新性随研发阶段递减

潜在原研肿瘤学药物的比例在临床前研发阶段最高，达57%。临床研发阶段（I-III期）的潜在原研药物比例有所下降，I期和II期比例相近，分别为48%和49%，而III期显著降至34%，注册前阶段进一步降至25%。这反映了新靶点相关的更高研发风险——与具有已验证靶点的候选药物相比，更多具有新靶点的候选药物在II期和III期试验中失败。

不同药物形式的靶点创新性

开发新靶点药物时，企业需确定最合适的药物形式。普遍认为，企业和投资者为降低研发与投资风险，倾向于采用成熟药物形式开发新靶点，或采用新型药物形式开发已验证靶点。

按药物形式分析获批药物，具有新靶点的比例差异较大，介于10%-70%之间，不过部分药物形式的获批数量较少，可能放大了这种差异。在两种最成熟的药物形式——小分子药物和抗体疗法（不含抗体药物偶联物，即ADCs）中，获批药物中的原研药比例分别为26%和32%。两个极端情况为：获批的基因修饰细胞疗法中仅10%具有新靶点，而获批的融合蛋白中这一比例高达70%。

观察包括临床前阶段在内的在研药物，不同药物形式的靶点创新性比例介于约40%-60%之间。仅有两种药物形式——抗体药物偶联物（ADCs）和基因修饰细胞疗法——针对已验证靶点的候选药物比例高于新靶点。对于ADCs而言，这反映出开发者通常聚焦于已验证靶点，因为在针对经证实生物标志物的成功单克隆抗体（mAb）疗法基础上，通过优化毒性载荷等其他组件构建ADC，是开发下一代重磅药物的验证策略。例如，靶向HER2的ADCs药物trastuzumab emtansine(Kadcyla)和trastuzumab deruxtecan（Enhertu），便借助了开创性单克隆抗体trastuzumab（Herceptin）的成功，进一步改善了转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效。

上图显示

按药物类型（根据 GlobalData 专有数据库判定）统计的、从临床前到上市阶段的在研药物数量，按靶点新颖性和获批状态分为四类：
(1) 已获批且为首创新药（first-in-class，黄色）；
(2) 已获批且为已确立靶点药物（橙色）；
(3) 在研且有可能成为首创新药（红色）；
(4) 在研且为已确立靶点药物（绿色）。

原研药物的竞争

不同新靶点的在研药物数量分布不均。“跟风”现象——多家竞争生物制药企业针对同一靶点开发相似药物——在该靶点首款药物获批前便已出现。例如，针对CD137（又称4-1BB，一种表达于活化免疫细胞表面的共刺激分子）的抗体类候选药物中，有42种处于I-III期临床研发阶段，包括12种单克隆抗体和30种多特异性抗体类候选药物（双特异性、三特异性和四特异性分子）。双特异性抗体的开发及新型靶点组合（通常为一个已验证靶点搭配一个新靶点），能够实现靶向两条通路的协同疗效，例如amivantamab对EGFR和MET的联合抑制，或talquetamab（GPRC5D×CD3双特异性抗体）将癌细胞与T细胞结合。

上图显示肿瘤领域临床研发阶段中，带有新型治疗靶点的抗体类药物数量统计（按靶点、临床试验分期划分，同时区分单特异性抗体与多特异性抗体）。

按靶点和临床试验阶段统计的、在肿瘤领域处于临床研发阶段且具有已确立治疗靶点的抗体药物数量（堆积柱状图）：Ⅰ期（红色）、Ⅱ期（绿色）、Ⅲ期（黄色）以及上市前注册阶段（橙色）。

小分子候选药物最热门的新靶点是细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2），临床在研候选药物达17种。这反映出一种预期：CDK2抑制剂可靶向CCNE1扩增的实体瘤，并解决CDK4/6抑制剂（一类拥有三种重磅药物的品类）治疗乳腺癌后出现的耐药性问题。

上图显示肿瘤领域临床研发阶段中，带有新型治疗靶点的小分子药物数量统计（按靶点、临床试验分期划分）。

按靶点和临床试验阶段统计的、在肿瘤领域处于临床研发阶段且具有已确立治疗靶点的小分子药物数量：Ⅰ期（红色）、Ⅱ期（绿色）、Ⅲ期（黄色）以及上市前注册阶段（橙色）。

部分新靶点尽管已有候选药物进入III期研发阶段，且部分早期候选药物在后期试验中未获成功，但仍有大量I期候选药物。例如，针对先天免疫检查点蛋白CD47的I期候选药物有22种，其中超过半数为新型双特异性抗体，其表现可能优于单克隆抗体先驱药物。

与其他药物形式相比，针对新靶点的ADC在研药物数量少得多，这与前文提到的ADC开发策略一致——聚焦已有单克隆抗体药物的靶点（如HER2）。主要例外是针对免疫检查点CD276（又称B7-H3）的ADC开发，相关候选药物有12种，其中3种处于III期试验阶段。此前针对CD276的单克隆抗体开发尝试均以失败告终，但该靶点在治疗小细胞肺癌及其他实体瘤中未被满足需求患者群体的潜力，推动了这些ADC的研发。

上图显示肿瘤领域临床研发阶段中，带有新型治疗靶点的抗体-药物偶联物（ADC）数量统计（按靶点、临床试验分期划分），统计范围同时包含抗体端靶点与有效载荷靶点。

按靶点和临床试验阶段统计的、在肿瘤领域处于临床研发阶段且具有已确立治疗靶点的抗体‑药物偶联物（ADC）数量：Ⅰ期（红色）、Ⅱ期（绿色）、Ⅲ期（黄色）以及上市前注册阶段（橙色）。每个 ADC 均具有两个已定义的靶点：一个是抗体部分所靶向的抗原，如 HER2 和 TROP2；另一个是细胞毒性有效载荷的靶点，如拓扑异构酶 1（TOPO1）和微管蛋白。这两类靶点均纳入本图统计，因此每个 ADC 候选药物可能被计入两次。由于部分 ADC 可能同时具有新的抗体靶点和已确立的有效载荷靶点，它们既出现在图上中，也出现在下图中。

结论与展望

尽管原研药物创造了不成比例的收益，但开发二类、三类药物仍具有巨大商业潜力。事实上，更大的适应症能够支撑多个重磅药物共存的市场。部分企业还通过新方式利用已验证靶点：或采用新药物形式，或在保留原有药物形式的同时改善临床疗效或安全性。有时，原研药物可能商业失败，例如阿斯利康的EGFR抑制剂gefitinib（Iressa），其峰值销售额仅为4亿美元。随后，罗氏开发了二代EGFR抑制剂erlotinib（Tarceva），峰值销售额超过15亿美元。阿斯利康则以三代EGFR抑制剂osimertinib（Tagrisso）回应，其全球销售额已突破60亿美元。

原研药物的研发竞争也可能导致一系列投资失败。近期案例是TIGIT抑制剂的集体失利——今年年初，有5款TIGIT抑制剂资产在多个癌症适应症中处于活跃III期试验阶段，随后均宣告失败。考虑到肿瘤学药物临床研发的巨额成本，这些项目可能耗费了数十亿美元。因此，研发资源集中于少数高优先级新靶点，导致大量研发资金投入却收效平平，而非助力更多创新型高风险、高回报的研发路径。

DOI：https://doi.org/10.1038/d41573-025-00199-4

Nature Reviews Drug Discovery

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01月13日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

好好学习天天向上

01月13日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

分析显示，大多数晚期肿瘤学药物不具备新靶点，且潜在原研药物的比例通常与研发阶段呈负相关。

01月13日

蒋从飞

响水县人民医院 | 肿瘤科

内容精彩很有收获。